Абдоминальная гистерэктомия у онкологических больных сопряжена с опасностью развития смешанной аэробно-анаэробной инфекции, для предупреждения которой используются различные режимы антибиотикопрофилактики.
Цель исследования: Изучение эффективности и безопасности антибиотикопрофилактики имипенемом/циластатином при абдоминальной гистерэктомии при злокачественных опухолях матки и яичников у больных, имевших в качестве дополнительных факторов риска ожирение (индекс массы тела > 30), сахарный диабет, нейтропению и бактериальные инфекции в анамнезе.
Материал и методы: Исследование выполнено в двух группах больных. В 1-й группе (10 человек) имипенем/циластатин вводили внутримышечно по 1 г за 30 мин до и через 6 ч после операции, во 2-й группе (10 человек) — по 0,5 г по этой же схеме. Ежедневно оценивали общее состояние, температуру тела, пульс, состояние послеоперационной раны, выделения из влагалища, данные представлялись в виде суммы баллов признаков. Проводились посевы крови и материала из раны.
Результаты: Имипенем/циластатин оказал 100% профилактическое действие в обеих группах больных, причем редукция патологических признаков в 1-й группе на вторые сутки составила 41,1%, а во 2-й группе — 46,3% (p< 0,02). Различий в динамике клинических показателей по дням в группах не было. У всех больных заживление ран произошло первичным натяжением, инфицирования их не зафиксировано, швы и скобки сняты на 10-й день. Результаты посевов крови — отрицательные. Побочных эффектов имипенема/циластатина не зарегистрировано.
Заключение: Имипенем/циластатин при внутримышечном введении оказывал профилактическое действие при абдоминальной гистерэктомии. Изученная схема надежней, чем схема цефотаксим + метронидазол и в среднем на 36% дешевле, чем цефтазидим + метронидазол.
Ключевые слова: антибиотикопрофилактика; гистерэктомия; имипенем/циластатин
Гистерэктомия — один из самых распространенных видов оперативного вмешательства в гинекологии. Ежегодно только в США проводится более 700 тыс экстирпаций матки [1]. Примерно у половины больных операция выполняется трансабдоминальным способом, риск инфицирования при котором меньше, чем при трансвагинальном вмешательстве. Тем не менее он существует при любом варианте операции и обусловлен вегетированием смешанной аэробно-анаэробной флоры в ее зоне, что обосновывает необходимость применения антибиотиков при гистерэктомии с профилактической целью [2].
Риск инфекции значительно повышается при экстирпации матки у онкологических больных, когда имеется снижение общего и местного иммунитета, операции часто принимают расширенный характер, что может приводить к ятрогенной политравме органов брюшной полости, нарушениям гемостаза, а также к пролонгированию процессов заживления послеоперационной раны [3]. Поэтому у таких пациентов абдоминальная гистерэктомия, являясь по формальным признакам «условно чистой» операцией, в связи с наличием факторов риска послеоперационных инфекционных осложнений подпадает под принципы антибиотикопрофилактики, принятые при «загрязненных» вмешательствах. Следует обратить внимание на то, что вполне удовлетворительные результаты уменьшения частоты таких осложнений при гистерэктомии с 40% без применения антибиотиков до 10-12% при проведении антибиотикопрофилактики, продемонстрированные при различных ее режимах [4, 5], вряд ли должны успокаивать клиницистов-онкологов. Ведь у той, казалось бы, небольшой группы больных, имеющих осложнения, приходится проводить собственно лечение антибиотиками широкого спектра действия в течение 7-10 дней и более, что ухудшает прогноз, невыгодно экономически, может способствовать формированию резистентных форм нозокомиальных патогенов.
Признание необходимости профилактики инфекции при гистерэктомии при злокачественных новообразованиях внутренних половых органов не означает единства взглядов на ее методику [6]. В качестве средств профилактики предлагаются: цефалоспорины различных генераций, обычно в сочетании с метронидазолом; линкозамиды; уреидопенициллины либо «защищенные» пенициллины. Учитывая эмпирический характер их выбора, «перекрытия» всего спектра возбудителей, как правило, добиться все равно не удается и нередко сохраняется опасность экспрессии отдельных, наиболее резистентных микроорганизмов. Так, например, цефотаксим или цефтриаксон не достаточно активны против синегнойной палочки, цефтазидим — против клебсиелл и других грамотрицательных патогенов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, цефоперазон — в отношении энтерококков и бактероидов, клиндамицин — против грамотрицательных бактерий и т.д. [7]. Как уже упоминалось, особую сложность представляет профилактика инфекций у больных с нейтропенией и другими факторами риска, подразумевающая использование ограниченного круга наиболее мощных антибиотиков — с расширенным спектром действия и максимальной устойчивостью к ферментам их деградации.
Учитывая названные и далеко не все трудности выбора препаратов, привлекательной представляется группа карбапенемов, в частности, ее наиболее популярный представитель имипенем/циластатин, характеризующийся выраженной активностью в отношении практически всех актуальных возбудителей послеоперационной инфекции в онкологической практике. Многократно подтверждена его ведущая роль при эмпирическом лечении смешанных инфекций, причем именно имипенем/циластатин в наибольшей степени «гарантирует» эффект, так как лучше других антибиотиков защищен от плазмидных и хромосомных бета-лактамаз. Он обладает хорошими фармакокинетическими свойствами, обусловливающими быстрое создание бактерицидных концентраций в большинстве тканей значительно выше МПК, причем длительность их поддержания составляет более 50% от времени сохранения МПК, что является важнейшим условием бактерицидного эффекта любого бета-лактамного антибиотика. Отчетливое постантибиотическое действие имипенема/циластатина пролонгирует его клиническую эффективность и обосновывает целесообразность апробации с профилактической целью его новой для нашей страны внутримышечной лекарственной формы.
Материалы и методы
Исследование выполнено в двух группах больных, подвергшихся операции абдоминальной гистерэктомии по поводу злокачественного новообразования матки или в связи с опухолью яичников и имевших в качестве неблагоприятного фона избыточную массу тела (индекс массы тела > 30), сахарный диабет, нейтропению или частые бактериальные инфекции в анамнезе. Больным 1-й группы (10 человек) имипенем/циластатин (Тиенам, MSD) вводили внутримышечно по 1 г за 30 мин до и через 6 ч после операции, во 2-й группе (10 человек) по 0,5 г внутримышечно по той же схеме.
Каждый день после операции оценивали общее состояние, температуру тела, пульс, а также послеоперационную рану, выделения из влагалища и их характер методом балльной оценки (табл. 1). Сумма баллов всех признаков представлена в виде общего клинического счета (ОКС). В необходимых случаях проводили посевы материала из раны, выполняли анализы крови на гемокультуру.
Осуществляли регистрацию побочных эффектов, контроль в динамике клинических и биохимических анализов крови.
Таблица 1. Балльная оценка изученных признаков
| Признак | Выраженность | Балл |
|---|---|---|
| Общее состояние | Удовлетворительное | 1 |
| Относительно удовлетворительное | 2 | |
| Средней тяжести | 3 | |
| Тяжелое | 4 | |
| Температура тела,0С | <37 | 0 |
| 37,1-38 | 1 | |
| > 38 | 2 | |
| Ознобы | нет | 0 |
| есть | 1 | |
| Пульс | норма | 0 |
| тахикардия | 1 | |
| Состояние послеоперационной раны | чистая | 0 |
| признаки воспаления | 1 | |
| воспаление + гнойное отделяемое | 2 | |
| Выделения из влагалища (характер) | нет | 0 |
| сукровичные | 1 | |
| кровянистые | 2 | |
| Выделения из влагалища (выраженность) | нет | 0 |
| скудные | 1 | |
| умеренные | 2 | |
| обильные | 3 |
Результаты и обсуждение
Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, характеру патологии, ее стадии, всем им было проведено оперативное лечение в одинаковом объеме, что позволило считать эти группы однородными и сопоставимыми (табл. 2). В качестве отягощающего фона преобладала избыточная масса тела (80% всех больных), одинаковое число больных имели сахарный диабет II типа и нейтропению (по 5 человек), у 4 были зарегистрированы гнойные инфекции в анамнезе. У 10 больных было по два отягощающих признака.
Таблица 2. Характеристика групп больных
| Группа | Число больных с основной патологией (n) | Средний возраст, лет (М +m) | Число больных с отягощающим фоном | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Опухоль матки | Опухоль яичника (ов) | Избыточная масса тела | Сахарный диабет | Нейтропения | Инфекции в анамнезе | ||
| Группа 1 | 5 | 5 | 59,6 + 11,2 | 7 | 2 | 2 | 2 |
| Группа 2 | 4 | 6 | 61,7 +10,1 | 9 | 3 | 3 | 2 |
Имипенем/циластатин оказал выраженное профилактическое действие в обеих группах больных, о чем свидетельствует закономерное снижение ОКС в течение нескольких дней после операции и его практическая нормализация через 4-5 дней после операции (см. рисунок). В этой связи закономерно, что наибольшая выраженность симптомов отмечена в первые сутки после операции, редукция патологических признаков на 2-е сутки в 1-й группе составила 41,1%, во 2-й группе — 46,3% (р < 0,02 по сравнению с первым днем в обеих группах). Достоверных различий в динамике клинических показателей по дням в группах не выявлено.
Рис. Динамика клинических показателей в исследованных группах больных
Анализ отдельных клинических признаков выявил субфебрилитет на 3 сутки у 1 больной из 1-й группы и у 2 больных 2-й группы. Дополнительного назначения антибиотиков не проводили, в дальнейшем температура тела нормализовалась, и субфебрилитет у них, вероятно, объясняется общей реакцией организма на операционную травму. Тахикардия после операции возникла у 2 больных (по 1 из каждой группы), восстановление нормальной частоты пульса произошло на 3 — 4-е сутки и не потребовало дополнительной фармакологической коррекции. Характер выделений из влагалища носил закономерный характер — скудные геморрагические или серозно-геморрагические выделения имели место в течение 1 — 2 дней после вмешательства, к 4 — 5-му дню только у 1 больной из 1-й группы и у 2 пациенток из 2-й группы они сохранялись (скудные слизистые). В дальнейшем к 7 — 10-му дню послеоперационного периода они прекратились у всех наблюдавшихся больных. Следует отметить, что постоперационные раны у всех участников исследования не имели признаков инфицирования, что подтверждается отрицательными результатами посева мазков из раневых краев, а также тем, что во всех случаях заживление произошло первичным натяжением, швы и скобки сняты на 10-й день, после чего больные были выписаны на амбулаторное лечение. Никаких инфекционных осложнений со стороны легких или бактериемии в постоперационном периоде не выявлено.
В качестве иллюстрации приведем клинические наблюдения.
Больная О., 30 лет, поступила с диагнозом рака шейки матки III стадии, нейтропении после лучевой терапии. Анализ крови: лейкоциты — 3,6.109/л, сегментоядерные 57%, палочкоядерные 1%. Выполнена операция Вертгейма. Периоперационная профилактика: тиенам 1 г внутримышечно за 30 мин до наркоза, вторая инъекция препарата — в той же дозе через 6 ч после окончания операции. В 1-е сутки состояние относительно удовлетворительное, субфебрильная температура, нормальный пульс, постоперационная рана чистая, кровянистые скудные выделения из влагалища. В течение последующих дней наблюдения было отмечено улучшение общего состояния, нормальные температура тела и пульс, кровянистые выделения из влагалища на 2-е сутки, сменившиеся на 3-й день скудными сукровичными (без запаха) выделениями, прекратившимися к 5-му дню. Постоперационная рана была чистой в течение всего периода наблюдения, зажила первичным натяжением, швы сняты на 10-й день. Таким образом, данный пример показывает, что даже при такой расширенной операции, как операция Вертгейма, сопровождающейся серьезной травматизацией внутренних органов и создающей тем самым повышенную угрозу постоперационного инфицирования, внутримышечное введение имипенема/циластатина эффективно в качестве меры профилактики инфекции.
Больная Г., 60 лет, оперированная по поводу рака тела матки, в качестве сопутствующих заболеваний имела ИБС, стенокардию, гипертоническую болезнь II степени, варикозное расширение вен нижних конечностей, преморбидный фон дополняли избыточная масса тела (индекс массы тела 32) и сахарный диабет II типа. Антибиотикопрофилактику имипенемом/циластатином перед гистерэктомией проводили в дозе 0,5 г внутримышечно за 30 мин до и через 6 ч после операции. Состояние больной после операции к концу 1-х суток было средней тяжести, субфебрилитет, скудные серозно-геморрагические влагалищные выделения, повязка пропитана умеренным количеством геморрагического отделяемого из раны. На 2-е сутки отмечена полная нормализация всех изученных показателей, выделения из влагалища прекратились (ОКС в 1-е сутки составил 6 баллов, на 2-е — 2 балла). В дальнейшем рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 10-й день. Приведенный пример отражает общую динамику состояния всех обследованных и свидетельствует об эффективности имипенема/циластатина в качестве средства антибиотикопрофилактики хирургической инфекции после экстирпации матки в суммарной дозе 1 г (0,5 г до и 0,5 г после операции). Очевидно, что объемную и тяжелую операцию Вертгейма для надежности следует выполнять с применением схемы антибиотикопрофилактики имипенемом/циластатином в суммарной дозе 2 г (по 1 г до и после вмешательства).
Таким образом, наши наблюдения показали 100% профилактическую эффективность имипенема/циластатина при абдоминальной гистерэктомии у онкологических больных и позволяют прокомментировать некоторые распространенные возражения против его применения для противомикробной профилактики. Основными возражениями являются: высокая стоимость препарата и его индуцибельная активность в отношении продукции микробами бета-лактамаз, мало влияющая на эффективность самого имипенема/циластатина, но способная привести к снижению эффекта других, менее «защищенных» антибиотиков. Однако прямо показано, что после удаления индуктора бета-лактамаз из организма секреция энзимов сразу же снижается до базального уровня [8]. Более того, экономические расчеты показывают, что принятая схема предупреждения инфекции (цефтазидим 2 г + метронидазол 0,1 г внутривенно до и после операции в 1-е сутки и цефтазидим 1 г + метронидазол 0,1 г (2 раза на 2-й день) при сопоставимых с методикой профилактики имипенем/циластатином результатах оказывается примерно на 36% дороже. Еще одна распространенная схема — цефотаксим 2 г + метронидазол 0,1 г внутривенно до и после операции в 1-й день и столько же (или в половинной дозе цефалоспорина) 2 раза на 2-й день — эффективна только у 86-88% больных и может потребовать при присоединении инфекции дополнительных затрат уже на антибиотикотерапию. Сюда же следует добавить расходы на увеличение сроков пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации в целом. Дополнительным преимуществом использованной нами схемы можно считать отсутствие необходимости внутривенного введения, что уменьшает возможность инфицирования микроорганизмами с кожных покровов, опасность флебитов и тромбоэмболических осложнений.
Поэтому, по нашему мнению, указанные критические аргументы в отношении имипенема/циластатина если и справедливы, то только применительно к рутинной ситуации, когда оперативное вмешательство осуществляется у больных без отягощающих факторов. В тех же случаях, когда операции проводятся у онкологических больных, имеющих к тому же такие факторы риска, как избыточную массу тела, диабет, нейтропению, частые бактериальные инфекции в анамнезе, леченных антибиотиками различных групп и уже поэтому несущих дамоклов меч потенциальной антибиотикорезистентности, их вряд ли следует рассматривать в качестве решающих. Не следует забывать и о том, что больным после операции предстоит тяжелый этап реабилитации с вероятной лучевой или химиотерапией, успех которого закладывается не только правильно выполненной операцией, но и отсутствием инфекционных осложнений после ее проведения.
Выводы:
1. Имипенем/циластатин является надежным средством профилактики инфекции при гистерэктомии у онкологических больных с избыточной массой тела, сахарным диабетом, нейтропенией и частыми инфекционными осложнениями в анамнезе.
2. Эффективность имипенема/циластатина в дозе 1 г и 0,5 г внутримышечно за 30 мин до и через 6 ч после экстирпации матки одинакова.
3. Эффективная профилактика имипенемом/циластатином хирургической инфекции у онкологических больных, подвергшихся экстирпации матки, технически проста, не требует дополнительных организационных затрат и оптимизирует сроки пребывания больных в стационаре.
Благодарность
Авторы выражают благодарность компании «Merck, Sharp and Dohme» за предоставленный препарат тиенам.
Литература:
- Commission on Therapeutics. ASHP therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis in surgery. Clinical Pharmacy 1992; 11: 483-513.
- Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Антибиотикопрофилактика послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных. Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999; 1(1): 12-7.
- Taylor EW. Abdominal and other surgical infections. In: Antibiotic and Chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy. 7-th ed. Ed. by O’Grady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. Churchill Livingstone, NY, 1997: 594-613.
- Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Дронова О.М., Солдатова Н.Г. Цефоперазон в комбинации с метронидазолом при профилактике послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных. Антибиотики и химиотерапия, 1992; 8: 11-3.
- Tanos V., Rojansky N. Prophylactic antibiotics in abdominal hysterectomy. J Am Coll Surg 1994; 179: 593-600.
- Antibiotic prophylaxis in surgery: Summary of a Swedish-Norwegian Consensus Conference. Scand J Infect Dis. 1998; 30: 547-57.
- Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо. Межведомственный совет по внутрибольничным инфекциям при РАМН и МЗ РФ. 1998: 3-7.
- Drusano GL Optimal dosing of anti-infectives in the intensive care unit. In: Evolving Treatment of Severe Infections in Complicated Patients. New Orleans, 1996: 6-11.
От редакции
Может ли имипенем быть средством интраоперационной профилактики инфекционных осложнений?
Оптимизация антибактериальной профилактики инфекционных осложнений относится к проблемам, вызывающим острый интерес у хирургов различного профиля и других специалистов. Основными темами дискуссии являются длительность применения антибиотиков и выбор препарата.
Вопрос о длительности применения антибиотиков на сегодняшний день решается однозначно в пользу коротких курсов (интраоперационная профилактика), обеспечивающих в зоне оперативного вмешательства на весь период его проведения концентрации препаратов, подавляющие основные этиологические агенты инфекционных осложнений. Практические врачи на собственном опыте постепенно убеждаются в нецелесообразности проведения 5 — 7-дневных курсов антибиотикопрофилактики.
При выборе же антибиотиков для проведения профилактики сталкиваются два направления, которые условно можно назвать «консервативным» и «инновационным». Сторонники консервативного направления считают, что этиология послеоперационных осложнений в подавляющем большинстве случаев вполне предсказуема и связана с собственной микрофлорой пациента, а вероятность наличия у потенциальных возбудителей приобретенной устойчивости к антибиотикам крайне низка. Это позволяет при проведении профилактики ограничиваться такими антибиотиками, как цефалоспорины I — II поколений, при необходимости комбинируя их с антианаэробными препаратами. Вместо комбинированной профилактики применяют также ингибиторзащищенные пенициллины, обладающие высокой антианаэробной активностью.
Представители «инновационного» направления, апеллируя к недостаточной эффективности консервативных схем и некоторым другим аргументам, изучают и внедряют в практику интраоперационной профилактики антибиотики с более широким спектром и высоким уровнем антибактериальной активности. Опубликованная в этом номере журнала работа О.И. Карпова и соавт. «Антибиотикопрофилактика имипенемом при абдоминальной гистерэктомии у онкологических больных» в полной мере соответствует «инновационному» направлению.
На ограниченном контингенте больных (20 человек) показана 100% профилактическая эффективность имипенема при гистерэктомии у онкологических больных с факторами риска развития инфекционных осложнений. Основные выводы авторов о высокой профилактической эффективности имипенема не подлежат сомнению. Не вызывают также сомнения положения о том, что более традиционные схемы интраоперационной профилактики не перекрывают весь спектр потенциальных (преимущественно госпитальных) патогенов человека. Однако весь спектр не перекрывает и имипенем. Хорошо известно, что в тех отделениях (учреждениях), где широко применяют имипенем, в этиологической структуре госпитальных инфекций начинают превалировать микроорганизмы, природно-устойчивые к этому антибиотику (Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и др.). Достаточно быстро селекция устойчивости к имипенему происходит у P. aeruginosa.
Вполне очевидно, что теоретические выкладки о спектре действия антибиотиков недостаточны для решения практического вопроса о преимуществах профилактики при гистерэктомии имипенемом в сравнении с более традиционными препаратами, необходимы микробиологические и клинические факты. Однако авторы не приводят никаких данных о том, что возбудители послеоперационных осложнений в стационаре, на базе которого выполнено исследование, устойчивы к антибиотикам, традиционно применяемым для профилактики. Таким образом, микробиологическое обоснование целесообразности и необходимости профилактического применения имипенема отсутствует.
То, что имипенем должен быть высокоэффективен при антибиотикопрофилактике при «контаминированных» операциях, не вызывает сомнения. Однако далеко не факт, что другие схемы, основанные на препаратах с антианаэробной активностью, достоверно менее эффективны. Для доказательства либо опровержения такой гипотезы необходимо проведение полноценных рандомизированных клинических испытаний с двойным слепым контролем. Сопоставление собственных результатов, полученных при наблюдении 20 пациентов, с данными литературы, основанными на более представительных выборках, представляется недостаточно корректным.
Вызывают также сомнение экономические расчеты. Сопоставление стоимости 2-дневной профилактики цефтазидимом и метронидазолом со стоимостью 2-кратного введения имипенема выглядит недостаточно убедительным. Возможно, более обоснованным было бы сопоставление стоимости курсов одинаковой длительности.
Все сказанное ни в коем случае не означает торжества консерватизма над прогрессом и того, что имипенему нет места в периоперационной профилактике. В отдельных крайне тяжелых случаях, при слишком высоком риске развития инфекционных осложнений может быть принято индивидуальное решение о профилактическом применении имипенема. В этом плане работа О.И. Карпова и коллег, демонстрирующая эффективность имипенема и определяющая конкретное показание для его назначения (профилактика при гистерэктомии на фоне факторов риска развития инфекции), представляет значительный интерес. Однако следует помнить, что демонстрация эффективности еще не означает демонстрации преимуществ.
Вполне вероятно, что авторы сознательно заостряют рассматриваемые проблемы, поскольку спорными выглядят лишь положения из раздела «Обсуждение результатов», при формулировке выводов проявлена максимальная взвешенность и осторожность.
Опубликованная работа в очередной раз подтверждает сложность выбора адекватного препарата для периоперационной профилактики. При этом необходимо помнить, что цель профилактики — это не только предотвращение инфекции у конкретного пациента, но и ограничение распространения антибиотикорезистентности. Предсказать же последствия широкого профилактического применения карбапенемов не представляется возможным, к сожалению, О.И. Карпов и коллеги оставили этот вопрос без обсуждения. Современные тенденции быстрого распространения устойчивости ко многим антибиотикам, в том числе и к карбапенемам, требуют крайней осторожности при расширении показаний к их применению. Уже сегодня в ряде медицинских учреждений РФ частота устойчивости к имипенему среди P. aeruginosa 15 — 20%. Что же произойдет, если имипенем из разряда лечебных антибиотиков перейдет в профилактические?
