Нормокальциемия после аллотрансплантации почки (АТП) встречается чаше, чем при ТПН (70% и 47%; р<0,001). При двухкомпонентной иммуносупрессии (преднизолон и азатиоприн) (ДКИ) одинаково часто наблюдаются гипо- и гиперкальциемия, а при трехкомпонентной иммуносупрессии (преднизолон, азатиоприн и циклоспорин) (ТКИ) выявляется преимущественно гиперкальциемия [7].
Нарушения гомеостаза кальция в посттрансплантационном периоде, по нашим представлениям [1,2,7], могут возникать в результате нарушений уровня поступления кальция в кровь, что связано с изменениями в секреции кальцийрегулирующих гормонов (гиперпаратиреоза, небольшого дефицита кальцитриола, экзогенного гиперкортицизма), или вследствие нарушений нормального ответа на них органов-мишеней (почки, кишечник, кость). Сдвиги в гомеостазе кальция при нормальном уровне его поступления в кровь объясняются нарушением физико-химических механизмов регуляции гомеостаза кальция плазмой крови и тканями (скелетом и мягкими тканями), также участвующих в регуляции гомеостаза кальция [4,6].
Органозависимая регуляция гомеостаза кальция
Гиперпаратиреоз (ГПТ), почти всегда имеющий место при ТПН, после успешной пересадки почки развивается обратно. Однако, по данным нашей клиники, из 333 реципиентов с удовлетворительно функционирующим трансплантатом гиперпаратиреоз наблюдается у 69% больных, притом в 2 раза чаше у женщин, чем у мужчин [10]. Высокая частота ГПТ обусловлена, во-первых, дефицитом кальцитриола, что ведет к нарушению порога (set-point) секреции ПТГ, снижая чувствительность околощитовидных желез к отклонениям в концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови, а во-вторых, тенденцией к гипокальциемии. К механизмам гипокальциемии после АТП относятся: а) сниженное поступление кальция в кровь из органов-мишеней и б) увеличение связывания кальция в плазме крови. Сниженное поступление кальция в кровь свидетельствует об ареактивности (или гипореактивности) органов-мишеней к кальциемическому действию ПТГ и оценивается на основании понижения общего кальция в литре сывороточной воды крови (СаТ/Н2О), взятой утром натощак при нормальном ПТГ, и нормальной величины СаТ/Н2О при ГПТ [2,11]. СаТ/Н2О при ГПТ на фоне удовлетворительной функции трансплантата остается в пределах нормы, снижаясь при нефропатии отторжения в ранние сроки после операции, что свидетельствует об ареактивности (или гипореактивности) органов-мишеней к ПТГ [1,2,6]. К возможным причинам уменьшения поступления кальция в кровь у реципиентов АТП относятся: дефицит кальцитриола, повышенная секреция кальцитонина, экзогенный гиперкортицизм, гипомагниемия [10]. Повышенное связывание кальция в плазме крови установлено у 16% больных после АТП на фоне ДКИ и у 11% на фоне ТКИ [1,7].
Транспорт кальция в канальцах почечного трансплантата. У реципиентов АТП реабсорбция кальция в проксимальном канальце согласно нашим данным нормальна при ДКИ и повышена при ТКИ вследствие действия циклоспорина на тонус эфферентной арте-риолы клубочков и изменения коркового кровотока.
В дистальных отделах нефрона характерно усиление активной канальцевой реабсорбции в сочетании со снижением градиентного, связанного с натрием транспорта, что, видимо, связано с глюкокортикоидной терапией [1,2,7].
Транспорт кальция тканями. Как показали наши исследования [1,6], транспорт кальция связан при АТП с состоянием канальцевой реабсорбции кальция как в утренние часы после длительного перерыва в приеме пищи, так и в условиях поступления кальция в организм. Буферирование кальция тканями у реципиентов АТП, получающих ТКИ, имеет следующие характерные черты. При нормальной канальцевой реабсорбции кальция (3 тк. (буферная емкость тканей) для кальция снижена, а запасы обменоспособного кальция в тканях утром до приема пищи (Мо тк.) нормальные. При повышенной ренальной канальцевой реабсорбции кальция р тк. нормальная, а Мо тк. увеличены. Сопоставление результатов исследования состояния транспорта кальция у реципиентов АТП, полученных в условиях устойчивого динамического равновесия (утром натощак) и в условиях моделируемой гиперкальциемии [6], показало, что существует: 1) умеренная, но статистически достоверная корреляция (г=0,46; р<0,05) между уровнем поступления кальция из крови в ткани натощак (дельта СаТ тк.) и Мо тк./кг и 2) умеренная, но статистически достоверная корреляция (г=0,53;р<0,02) между дельтой СаТ тк. и р тк./кг. Процесс депонирования кальция при АТП сохранен. Кинетическая константа депонирования кальция (К2) у больных с усиленной канальцевой реабсорбцией кальция в почечном трансплантате такая же, как и у здоровых, а у больных с нормальной канальцевой реабсорбцией кальция даже выше. Таким образом, нормальная реакция тканей на повышенное поступление кальция в кровь имеет место лишь у тех реципиентов АТП, у которых отмечено усиление канальцевой реабсорбции кальция; она способствует поддержанию гомеостаза кальция, но сопровождается повышенным накоплением обменоспособного кальция в тканях. У остальных реципиентов АТП (с нормальной реабсорбцией) имеет место нарушение транспорта кальция тканями, характеризующееся нарушением способности тканей противодействовать гипер-кальциемии во время поступления кальция в кровь (низкая (3 тк. для кальция). Проведенный нами анализ позволил предположить, что нарушение транспорта кальция тканями при АТП связано с нарушениями не гормонально-опосредованных, а физико-химических механизмов, которые заключаются в нарушениях связывания кальция тканями, и, в частности, с нарушением свойств тканевых кальцийсвязываюших белков — снижением эффективной Ка (константы ассоциации).
Регуляция гомеостаза кальция буферными системами плазмы крови
Для изучения механизмов и количественной оценки параметров связывания кальция сывороточными белками анализ свойств кальцийсвязывающих сывороточных белков проводили при моделировании in vitro гипо- и гиперкальциемии. Гиперкальциемию при этом создавали микродобавками к плазме крови хлорида кальция, а гипокальциемию — микродобавками ЕДТА [3].
При ТПН кооперативный механизм связывания кальция при гипо-, нормокальциемии выявляется реже, чем у здоровых (36%; р<0,001). После успешной АТП уже в ранние сроки частота кооперативного механизма связывания кальция сывороточными белками при гипокальииемии достоверно возрастает (63%; р<0,01), достигая в поздние сроки после операции частоты, наблюдаемой у здоровых (75%) [3]. Снижение Ка не свойственно ТПН и характерно для больных после АТП с хорошей функцией трансплантата и нефропатией, вызванной как отторжением трансплантата, так и токсическим действием циклоспорина. Вместе с тем степень и частота увеличения числа взаимодействующих центров аналогичны при ТПН и АТП (33% и 41% больных соответственно) [3,5,7].
При некооперативном механизме наиболее характерным для ТПН является сочетание повышения Ка и снижения N, которое имеет место у 80% больных. Последнее ведет при гипо-, нормокальциемии к повышению CaP/alb при снижении Bsp, а при нормо-, гиперкальциемии к незначительному снижению CaPr/alb и выраженному снижению Bsp (табл. 3). После АТП наблюдается следующая динамика молекулярных параметров связывания кальция сывороточными белками: частота и степень увеличения Ка, а N остается сниженным [3,5,7].
Таким образом, различные нарушения кальцийсвязывающих свойств сывороточных белков встречаются при ТПН у 71% больных, в ранние сроки после АТП — у 62%, в поздние сроки — у 74%, однако характер этих нарушений при ТПН и АТП различен. Частота кооперативного механизма связывания кальция, который оптимален для поддержания гомеостаза кальция, после АТП по сравнению с ТПН возрастает; при этом возникает снижение Ка, которое не характерно для ТПН и которое вызывает снижение CaPr/alb, способствующее гиперкальциемии. Вместе с тем характерное для ТПН при некооперативном механизме связывания кальция сывороточными белками повышение Ка в сочетании со снижением N — после АТП наблюдается реже, а степень повышения Ка выражена меньше, что сопровождается некоторым увеличением буферной емкости молекулы белка, которая, тем не менее, остается сниженной [7].
Черты сходства между характером нарушений параметров связывания кальция сывороточными белками при ТПН и при АТП даже в отдаленные сроки после операции позволяют предполагать наличие общих причин их возникновения. Вместе с тем появление после АТП новых нарушений свидетельствует одновременно о появлении дополнительных факторов, воздействующих на кальцийсвязывающие свойства белков после пересадки почки.
Как показали наши исследования, ведущая роль в возникновении нарушения кальцийсвязывающих свойств сывороточных белков после АТП принадлежит гиперпаратиреозу [12]. Кроме того, при АТП на параметры связывания кальция сывороточными белками, видимо, воздействуют иммуносупрессивные препараты. Нами показано [7], что под влиянием малых доз стероидов возможно снижение Ка кооперативным механизмом, а под влиянием средних доз азатиоприна — увеличение Ка и снижение N при некооперативном механизме связывания.
Полученные данные позволили предложить концепцию взаимодействия физико-химических и гормонально опосредованных механизмов регуляции гомеостаза Са++ в утренние часы [1,7]: гомеостаз Са++ определяется, с одной стороны, характером связывания кальция в плазме крови, а с другой — уровнем суммарного поступления кальция в кровь. В свою очередь, связывание кальция в плазме зависит от альбуминемии и кальцийсвязывающих свойств плазменных белков (их сродства к кальцию и удельной буферной емкости) и в незначительной степени от концентрации низкомолекулярных комплексонов. Величина СаТ/Н2О зависит как от секреции кальцийрегулирующих гормонов, так и от ответа на них эффекторных органов (почки, ткани). Исходя из предложенной концепции, механизмы поддержания и нарушения гомеостаза кальция у реципиентов АТП могут быть представлены следующим образом.
Нормокальциемия у большинства реципиентов АТП, чаще при нефропатии отторжения, достигается благодаря уменьшению поступления кальция в кровь, компенсирующему снижение связывания кальция плазменными белками; у небольшой части больных нормокальциемия является результатом увеличения поступления кальция в кровь вследствие «вторичного» гиперпаратиреоза, компенсирующего повышение связывания кальция в плазме крови.
Гиперкальциемия, чаще наблюдающаяся при ТКИ, развивается вследствие более частого снижения связывания кальция белками плазмы крови, а также вследствие более частого возникновения «третичного» ГПТ.
Гиперкальциемия, наблюдающаяся нами только на фоне применения ДКИ при удовлетворительной функции трансплантата, чаще является следствием уменьшения поступления кальция в кровь из-за снижения реабсорбции кальция в канальцах трансплантата. При нефропатии отторжения уменьшение поступления кальция в кровь как причина гипокальциемии наблюдается реже, видимо, вследствие снижения клубочковой фильтрации.
На фоне приема пищи в поддержание гомеостаза кальция включаются дополнительные механизмы -всасывание кальция в кишечнике, буферирование поступившего в кровь из кишечника кальция тканями и депонирование кальция в тканях. Поступление пиши в желудочно-кишечный тракт сопровождается активацией гастрина и других пищеварительных ферментов, в конечном итоге вызывающих гиперсекрецию кальцитонина. Кроме того, повышенное поступление кальция в кровь является стимулом к дополнительному выбросу кальцитонина и подавлению секреции паратиреоидного гормона, что ведет к связыванию кальция скелетом и снижению реабсорбции кальция в почечных канальцах. Благодаря четкому взаимодействию всех звеньев многокомпонентной системы регуляции у здорового человека достигается поддержание гомеостаза кальция в дневные часы. У реципиентов АТП, как показали наши исследования, гиперкальциемия не вызывает подавление секреции ПТГ и гиперсекрецию кальцитонина [6]. Кроме того, у половины больных наблюдается снижение буферной емкости тканей, что при нормальном всасывании кальция в кишечнике может вызывать гиперкальциемию. Гиперкальциемия может возникать и при нормальной буферной емкости тканей, поскольку у реципиентов АТП последняя сочетается, как правило, с усилением канальцевой реабсорбции кальция. Снижение всасывания кальция в кишечнике при АТП является механизмом, противодействующим возникновению гиперкальциемии в дневные часы.
