Норфлоксацин — высокоактивный препарат группы фторхинолонов

В.П. Яковлев

Институт хирургии им. А.В. Вишневского Российской академии медицинских наук, г. Москва

---

Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки — ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. В отличие от своих предшественников (нефторированных хинолонов — налидиксовой кислоты, пипемидиевой кислоты, циноксацина и др.), фторированные хинолоны обладают более высокой активностью in vitro, более широким антимикробным спектром, лучшей фармакокинетикой, к ним реже развивается резистентность микробов. В настоящее время класс фторхинолонов насчитывает около 15 лекарственных средств (наиболее широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), и почти каждый год появляются новые препараты.

Норфлоксацин является одним из первых фторхинолонов, внедренных в клиническую практику. Норфлоксацин по ряду антимикробных и фармакокинетических показателей отличается от других представителей класса фторхинолонов и имеет в связи с этим особенности клинического применения.

Норфлоксацин (нороксин, нолицин, норбактин, норилет, нормакс, нороксин, норфлокс) обладает широким спектром антимикробной активности, включающим грамотрицательные и грамположительные микробы [1-5]. Сводные данные по антимикробной активности норфлоксацина в отношении клинических штаммов микроорганизмов представлены в таблице.

Антимикробная активность in vitro норфлоксацина в отношении клинических штаммов микробов [3, сводные данные, в модификации]

Микроорганизмы	Число штаммов	МПК, мг/л (диапазон колебаний величин)	МПК90, мг/л (геометрическая средняя) Грамотрицательные микробы
Enterobacteriaceae
Citrobacter freundii	860	0,004-12,5	0,42
Citrobacter spp.	521	0,01-16	0,29
Enterobacter aerogenes	735	0,03-32	0,33
Enterobacter cloacae	1173	0,004-25	0,34
Enterobacter spp.	880	0,005-10	0,32
Escherichia coli	7925	0,002-8	0,18
Klebsiella pneumoniae	2163	0,002-50	0,58
Klebsiella spp.	1232	0,01-40	0,54
Morganella morganii	1008	0,008-10	0,13
Proteus mirabilis	2577	0,008-8	0,23
Proteus vulgaris	797	0,015-4	0,13
Proteus spp.	342	0,03-16	0,34
Providencia spp.	344	0,015-40	1,1
Salmonella spp.	185	0,01-8	0,15
Serratia marcescens	1435	0,015-100	3,02
Shigella spp.	1125	0,002-4	0,078
Yersinia enterocolitica	366	0,004-4	0,087
Другие грамотрицательные микробы
Acinetobacter spp.	376	0,03-256	12,4
Moraxella catarrhalis	150	0,015-4	0,34
Campylobacter jejuni	794	0,03-32	1,23
Haemophilus influenzae	1361	0,003-4	0,069
Haemophilus influenzae (продуцирующие бета-лактамазу)	52	0,008-0,25	0,11
Neisseria gonorrhoeae	1020	0,001-1	0,044
Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие бета-лактамазу)	424	0,008-0,5	0,047
Neisseria meninigitidis.	347	0,001-0,5	0,035
Pseudomonas aeruginosa	5310	0,016-128	2,67
Pseudomonas spp.	378	0,03-64	7,75
Vibrio cholerae	84	0,008-0,25	0,027
Грамположительные микробы
Enterococcus faecalis	2493	0,12-256	8,13
Enterococcus spp.	452	0,12-32	5,55
Staphylococcus aureus	3341	0,06-256	2,42
Staphylococcus aureus (резистентный к метициллину)	753	0,2-100	3,17
Staphylococcus epidermidis	1492	0,032-16	1,48
Staphylococcus pneumoniae	645	0,5-32	11,9
Staphylococcus spp.	718	0,125-64	8,59

Норфлоксацин проявляет хорошую активность в отношении различных видов Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., ингибируя большинство из них в концентрациях 1 мг/л и ниже, за исключением некоторых штаммов Serratia spp., Providencia spp., которые менее чувствительны к норфлоксацину. Высокая активность норфлоксацина выявлена в отношении грамотрицательных микроорганизмов, обычно вызывающих желудочно-кишечные инфекции: Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae.

Неферментирующие грамотрицательные микробы менее чувствительны к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата в отношении Pseudomonas spp. составляли в среднем 7,75 мг/л, в отношении Pseudomonas aeruginosa — 2,67 мг/л, а в отношении Acinetobacter spp. — 12,4 мг/л. МПК₉₀ норфлоксацина в отношении клинических штаммов P. aeruginosa, выделенных из мочи, равнялась 3,13 мг/л; к норфлоксацину (так же, как к ципрофлоксацину и офлоксацину) было чувствительно 90% штаммов синегнойной палочки [6].

Штаммы Neisseria gonorrhoeae (не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу) обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину: МПК₉₀ препарата составляли в среднем 0,044 мг/л, при этом штаммы, не продуцирующие и продуцирующие бета-лактамазу, проявляли одинаковую чувствительность к препарату. Близкой чувствительностью к норфлоксацину обладали штаммы Neisseria meninigitidis.

Haemophilus influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы, обладают хорошей чувствительностью к препарату (МПК₉₀ составляли в среднем 0,1 мг/л).

Грамположительные микробы проявляют более низкую чувствительность к норфлоксацину, чем грамотрицательные: МПК₉₀ препарата в отношении Staphylococcus aureus составляли в среднем 2,42 мг/л, в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus — 3,17 мг/л, в отношении стрептококков и энтерококков — 8,59 и 5,55 мг/л.

Норфлоксацин проявляет низкую активность в отношении анаэробных бактерий.

Спектр антимикробного действия и активность норфлоксацина выше, чем нефторированных хинолонов — налидиксовой кислоты, оксолиниевой кислоты, пипемидиевой кислоты и циноксацина [4]. По активности норфлоксацин уступает ципрофлоксацину [2, 4].

Из-за низкой растворимости в водных растворах при pH 7,0 норфлоксацин применяется только внутрь.

В отличие от других фторхинолонов норфлоксацин относительно плохо всасывается при приеме внутрь: относительная биодоступность препарата составляет 30-40% [7]. Максимальные концентрации норфлоксацина в крови колеблются от 0,4 (прием 100 мг) до 11,8 (2000 мг) мг/л. При повторном применении кумуляции препарата в крови не происходит [8].

Благодаря низкой величине (14%) связывания с белками крови [3] и высокой растворимости в липидах норфлоксацин имеет большой объем распределения [9]. Препарат хорошо проникает в различные органы и ткани, причем во многих тканях его концентрации были близки к сывороточным [1].

Как и все фторхинолоны, норфлоксацин подвергается в печени биотрансформации с образованием 6 метаболитов, которые в неконъюгированной форме выводятся с мочой; часть метаболитов [3] обладает микробиологической активностью (менее выраженной, чем у норфлоксацина). Метаболиты не определяются в сыворотке крови и обнаруживаются в желчи и моче (примерно в одинаковой пропорции). Экскреция с мочой метаболитов норфлоксацина менее 10% от принятой дозы, что составляет свыше 25% от общего количества норфлоксацина, выделяющегося с мочой [9].

Норфлоксацин элиминирует с периодом полувыведения 3,5-7,4 ч, в связи с чем его следует применять 2 раза в сутки.

Норфлоксацин в значительных количествах (30-40%) выводится с мочой, причем часть препарата экскретируется почками в неизмененном виде (около 30%) с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, остальная часть — в виде продуктов биотрансформации. В моче в течение длительного времени создаются высокие концентрации препарата: после приема 200 и 400 мг концентрации норфлоксацина в моче в течение первого часа составляют соответственно 133 и 168 мг/л, в интервале 1-2 ч — 124 и 417 мг/л, через 6-8 ч — 44 и 100 мг/л, спустя 12-24 ч — 10 и 22 мг/л, в течение вторых суток — 2,6 и 12 мг/л [10]. Концентрации норфлоксацина в моче на протяжении 24 ч превышают МПК препарата в отношении большинства определяемых в моче микроорганизмов.

Выведение препарата с желчью за сутки составляет около 1,6%.

Значительная часть норфлоксацина выводится с фекалиями — после однократного приема 400 мг за 48 ч выводилось от 8,3 до 53,3% (в среднем 29%); максимальные концентрации препарата в фекалиях колебались от 207 до 2716 мг/кг [11].

Учитывая достаточно низкое всасывание при приеме внутрь, небольшую биодоступность, хорошее выделение с мочой и фекалиями, в связи с чем в них создаются высокие концентрации препарата, показания к применению норфлоксацина не столь широки, как, например, ципрофлоксацина или офлоксацина. Препарат преимущественно применяется при лечении инфекций мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и гонореи. Однако имеются хорошие результаты и при лечении инфекций другой локализации.

В связи с тем, что ведущие этиологические агенты инфекций мочевыводящих путей — представители семейства Enterobacteriaceae [12] обладают высокой чувствительностью к норфлоксацину, препарат нашел широкое применение при лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей продолжительность лечения норфлоксацином составляет 3-5-7 дней, при лечении осложненных инфекций — 10-14 дней.

При лечении 86 взрослых женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей сравнивали эффективность норфлоксацина при назначении по 800 мг 1 раз в день или по 400 мг 2 раза в день в течение 7-10 дней; не установлено различий в клинической (95,3 и 100%) и бактериологической (92 и 95,6%) эффективности препарата [13]. Указывается на эффективность профилактического применения одной дозы норфлоксацина (200 мг) у женщин с частыми рецидивами бактериальных инфекций мочевыводящих путей [14]. В многоцентровом исследовании [15] оценивали эффективность 7-дневного применения норфлоксацина по 400 мг 2 раза в день при амбулаторном лечении 219 женщин с неосложненным циститом, вызванным в большинстве случаев (66,7%) кишечной палочкой. На 7-й день элиминация микробов из мочи составила 96,3%, однако через 4-6 нед после окончания лечения этот показатель составил 85%; у большинства больных отмечался хороший клинический эффект. С учетом эффективности и переносимости препарата отличный и хороший эффект лечения получен у 98,2% больных. Анализ 11 публикаций, охватывающих около 1000 больных с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей, показал, что эффективность норфлоксацина при оценке в течение первых 2 нед составляла 80-90%, при последующем обследовании в более поздние сроки — 76-87% [1].

В многоцентровом исследовании норфлоксацин назначали по 400 мг 2 раза в день в течение 7-30 дней для лечения больных с различными инфекциями мочевыводящих путей; элиминация микробов наблюдалась у 276 из 307 больных (90%). Среди 31 штамма персистирующих микробов 10 относились к E. coli, 7 — Klebsiella-Enterobacter spp., 5 — P. aeruginosa, 3 — Citrobacter spp., 1 — Proteus spp., 2 — S. aureus, 3 — Enterococcus spp. У 28 больных отмечен рецидив инфекции (10%), при этом 24 из 25 выделенных микробов были чувствительны к препарату [16]. В другом многоцентровом исследовании [17] норфлоксацином лечили 5015 больных с инфекциями мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, цистит, асимптоматическая бактериурия, уретрит и др.). Бактериологическое выздоровление получено в 79,3% случаев, улучшение — в 11,4%; персистирование микробов отмечено в 6,2%. Реинфекция встречалась в 3,1% случаев. Эти показатели у госпитализированных больных составляли соответственно 82,1; 11,2; 5 и 1,8%; у амбулаторных больных — 67,2; 1,2; 11,8 и 8,9%; у мужчин — 70,9; 14,4; 9,3 и 5,5%; у женщин — 81,5; 10,6; 5,4 и 2,5%. При лечении 95 мужчин с инфекциями мочевыводящих путей выздоровление наблюдали у 76 (80%), улучшение — у 5 (5%), отсутствие эффекта — у 14 (15%). Из 48 больных, у которых наблюдались осложняющие факторы (рак предстательной железы, стриктура уретры, параплегия или квадраплегия и др.), выздоровление отмечалось в 75%, улучшение — в 6%, отсутствие эффекта — в 19% [18].

Норфлоксацин был эффективен при лечении больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными множественнорезистентными штаммами микробов и при отсутствии эффекта предшествующего лечения; хорошие результаты получены при инфекции, вызванной P. aeruginosa [19].

При длительном лечении (6 нед) норфлоксацином больных с нейрогенным мочевым пузырем выздоровление наблюдали у 41% больных, рецидив — у 46%, реинфекцию — у 11%, персистирование микробов — у 2%; через 4-6 нед после окончания лечения эти показатели составляли соответственно 47, 47, 6 и 0% [20]. У больных с повреждением спинного мозга и нейрогенным мочевым пузырем клинический эффект норфлоксацина составил 67% [21].

В сравнительных исследованиях эффективность норфлоксацина была близка, а в ряде случаев превосходила действие других антимикробных препаратов, применяемых для лечения инфекций мочевыводящих путей. В многоцентровом исследовании эффективность норфлоксацина при лечении 209 больных с острой инфекцией мочевыводящих путей и пиурией в конце лечения составила 96%, ко-тримоксазола — 100%, а через 4-6 нед — 91 и 95% [9]. В другом сравнительном исследовании [22] при оценке действия норфлоксацина и ко-тримоксазола у 172 больных с инфекцией мочевыводящих путей бактериологический эффект составил 96,8 и 83,3, а клиническое выздоровление — 96,9 и 89,9%. В сводных данных также указывается на примерно равную эффективность норфлоксацина и ко-тримоксазола [5].

В ряде исследований отмечается равная или более высокая эффективность норфлоксацина по сравнению с налидиксовой кислотой, амоксициллином, аминогликозидами (при изолированном применении или в сочетании с пенициллинами широкого спектра, цефалоспоринами I поколения или цефотаксимом) [4, 23-25].

В некоторых исследованиях проводилось сравнение эффективности норфлоксацина с другими фторхинолонами при лечении больных с инфекциями мочевыводящих путей. В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали лечебное действие 3-дневного применения норфлоксацина и однодневного — ципрофлоксацина при лечении 226 женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. На 7-й день установлена равная клиническая (97,2 и 96,4%) и бактериологическая (91,9 и 91,2%) эффективность обоих препаратов; через 28 дней клинический (93,3 и 93,2%) и бактериологический (86,4 и 88,4%) эффекты препаратов также не различались — [26]. В другом двойном слепом исследовании 60 больных с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей норфлоксацин в первые дни лечения несколько уступал в терапевтическом действии другому фторхинолону — темафлоксацину, однако при оценке в более поздние сроки их эффективность была одинаковой [27].

Показано стоимостное преимущество норфлоксацина перед препаратами сравнения при лечении инфекций мочевыводящих путей [24].

Указывается на возможность успешного лечения норфлоксацином бактериального простатита [14, 28] и эпидидимита [29].

Учитывая антимикробный спектр норфлоксацина, его высокий показатель выведения через желудочно-кишечный тракт и создающиеся там значительные концентрации, препарат широко применяется при различных кишечных инфекциях. Имеются данные по применению норфлоксацина при лечении кишечных инфекций различного происхождения [30, 31]. Хорошие результаты получены при назначении норфлоксацина больным с сальмонеллезной инфекцией [32,-34], сопоставимые с ко-тримоксазолом [35] и хлорамфениколом [36]. Отмечается хороший эффект норфлоксацина при сальмонеллезном носительстве [37]. Показана хорошая клиническая и бактериологическая эффективность норфлоксацина при лечении больных с бациллярной дизентерией [33, 38]. В сводных данных, охватывающих более 400 больных с желудочно-кишечными инфекциями, также указывается на хорошее терапевтическое действие норфлоксацина [25].

Отмечается [39], что при лечении амбулаторных больных с острой диареей при наличии признаков воспаления толстой кишки, норфлоксацин (наряду с ципрофлоксацином и офлоксацином) является препаратом первого выбора.

Показан эффект норфлоксацина в профилактике диареи путешественников [40, 41].

Норфлоксацин при 3-дневном применении оказывал хороший эффект при лечении больных тяжелой холерой, сравнимый с действием тетрациклина [42].

В связи с высокой активностью норфлоксацина in vitro в отношении N. gonorrhoeae препарат успешно применяется при лечении гонококковой инфекции. По сводным данным [25], охватывающим более 350 больных с гонореей, эффективность норфлоксацина составляет 95-100%. В обзоре [43], обобщающем 12 клинических исследований по лечению 1588 случаев гонококковой инфекции у 1486 больных, отмечается, что норфлоксацин после однократного приема 800 мг вызывал выздоровление у 99,2% больных с уретритом, цервицитом и аноректальной инфекцией, вызванной гонококками (не продуцирующими и продуцирующими пенициллиназу). В указанной дозе препарат был так же эффективен, как спектиномицин (2 г внутримышечно), и превосходил хлорамфеникол (2,5 г внутрь) при лечении больных с уретритом и цервицитом, вызванными пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококков. Эффективность норфлоксацина при лечении больных с инфекцией, вызванной штаммами N. gonorrhoeae, не продуцирующими пенициллиназу, была сравнима с однократной дозой (3,5 г) ампициллина с пробеницидом. По другим данным [44], двукратный прием норфлоксацина (по 600 мг с 4-часовым интервалом) оказывал такой же эффект, как однократная доза ампициллина (3,5 г) с пробеницидом у больных с неосложненной гонококковой инфекцией.

Несмотря на указанные преимущественные области применения норфлоксацина, имеются данные по его использованию при других инфекциях, в частности при профилактике инфекций у больных с нейтропенией [25, 45].

Переносимость норфлоксацина хорошая. Побочные реакции, связанные с приемом норфлоксацина, носят такой же характер, как при применении других фторхинолонов и встречаются с аналогичной частотой. Обычно побочные явления при применении фторхинолонов отмечаются со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в животе, диарея и др.), центральной нервной системы (головная боль, головокружение и др.) и аллергические.

Противопоказанием для применения норфлоксацина являются аллергические реакции на фторхинолоны. Норфлоксацин, как и другие фторхинолоны, противопоказан детям (в связи с выявленным в эксперименте на половозрелых животных нарушением развития хряща) и соответственно беременным и кормящим грудью женщинам. Несмотря на это, в литературе есть данные об успешном применении норфлоксацина у детей при лечении различных бактериальных инфекций, преимущественно мочевых и желудочно-кишечных (1, 33, 46-50), без признаков влияния на опорно-двигательную систему.

Таким образом, норфлоксацин благодаря своим антимикробным и фармакокинетическим свойствам нашел преимущественное применение при лечении ряда бактериальных инфекций (мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта), где он может считаться (наряду с некоторыми другими фторхинолонами) препаратом выбора.

Литература:

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П.//Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. — М., Лагота. 1998; 351 с.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В.//Клиническая фармакология фторхинолонов. — Клиническая фармакология и терапия 1994; (3, 2): 53-7.
3. Gadebusch H.H., Shungu D.L.//Norfloxacin, the first of a new class of fluoroquinolones antimicrobials, revisited. — Intern.J.Antimicrob. Аg. 1991; 3-28.
4. Holmes B., Brogden R.N., Richards D.M.//Norfloxacin. A reviw of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. — Drugs 1985; 30: 482-513.
5. Wolfson J.S., Hooper D.C.//Norfloxacin: a new targeted fluoroquinolone antimicrobial agent. — Ann.Intern.Med. 1988; 108: 238-51.
6. Canic=Radollovic M., Mraovic M., Ranin L.//Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to some antibiotics and quinolones. — 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna 1995; Abstracts: 696.
7. Adhami Z.N., Wise R., Weaton D. et al.//The pharmacokinetics and tissue penetration of norfloxacin. — J.antimicrob.Chemother. 1984; 13: 87-92.
8. Edlund C., Bergan T., Josefsson et al.//Effect of norfloxacin on human oropharyngeal and colonic microflora and multiple dose pharmacokinetics. — Scand.J.Inf.Dis. 1987; 19: 113-21.
9. Stein G.E.//Review of the bioavailability and pharmacokinetics of oral norfloxacin. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 18-21.
10. Swanson B.N., Boppana V.K., Vlasses P.N. et al.//Norfloxacin disposition after sequentially oral doses. — Antimicrob.Ag.Chemother. 1983; 33: 284-8.
11. Cofsky R.D., DuBouchet L., Landesman S.H.//Recovery of norfloxacin in feces after administration of a single oral dose to human volunteers. — Antimicrob.Ag.Chemother. 1984; 110-1.
12. Сидоренко С.В.//Микробиологическая характеристика инфекций мочевыводящих путей. — Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 9-14.
13. Gulmaraes M., Pimentel F.L., Quintas J. et al.//Efficacy and safety of norfloxacin in the therapy of uncomplicated urinary tract infections in women: double blind clinical trial 800 mg оnce daily versus 400 mg twice daily. — 19 th Intern.Congr.Chemother., Montreal, 1995; Abstracts: 3146.
14. Дриновец Й.//Фторхинолоны и инфекции мочевыводящих путей. — Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 23-8.
15. Страчунский Л.С.//Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. — Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, М., 1999; 29-32.
16. Schaeffer A.J.//Multiclinic study of norfloxacin for treatment of urinary tract infections. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 53-8.
17. Auckenthaler R., Hess L.//Clinical evaluation of norfloxacin in the treatment of urinary tract infections. — Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1347.
18. Corrado M.L., Grad C., Sabbaj J.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in men with and without identifiable urologic complications. — Amer.J.Med., 1987; 82: (Suppl. 6B): 70-74.
19. Heseltine P.N.R., Corrado M.L.//Compassionate use of norfloxacin. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 88-92.
20. Hammerberg D.//Norfloxacin in the treatment of urinary tract infections in patients with neurogenic bladders. — Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1339.
21. Waites K.B., Canupp K.C., De Vivo M.J.//Efficacy and tolerance of norfloxacin in treatment of complicated urinary tract infection in outpatients with neurogenic bladder secondary to spinal cord injury. — Urology 1991; 38: 589-96.
22. Wong W.T., Chan M.K., Li M.K. et al.//Treatment of urinary tract infections in Hong Kong. A comparative study of norfloxacin and co-trimoxazole. — Scand.J.Inf.Dis. 1988; (Suppl. 56): 22-7.
23. Cox C.E., McCabe R.E., Grad C.//Oral norfloxacin versus parenteral treatment of nosocomial urinary tract infection. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 59-64.
24. Ramirez-Ronda C., Colon M., Saavedra S. et al.//Treatment of urinary tract infection with norfloxacin. Analysis of cost. Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 075-78.
25. Wang C., Sabbaj J., Corrado M. et al.//World-wide clinical esperience with norfloxacin: efficacy and safety. — Scand.J.Inf.Dis. 1986: 18 (Suppl. 48): 81-9.
26. Cordon F., Auguer F., Gorina E. et al.//Comparison of ciprofloxacin (C) single dose (SD) vs. 3 day norfloxacin (N) in non-complicated urinary tract infections (ncUTI) in female patients. — 7 th Eur.Congr.Clin.Microbiol.Inf.Dis., Vienna, 1995; Abstracts: 1343.
27. Gentile V., Fini F., De Marco F. et al.// Comparison between temafloxacin (TFLX) and norfloxacin (NFLX) in the treatment of uncomplicated U.T.I.: a double blind study. — 8 th Mediterranean Congr.Cmother., Athens, 1992; Abstracts: 757.
28. Набер К.//Оптимальная терапия неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. — Материалы международного симпозиума “Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных”, 1999; 15-22.
29. Arakawa S., Takagi S., Maeda H. et al.//Clinical study of norfloxacin in the treatment of acuteepididymitis. — Acta Urol.Jap. 1989; 35: 1089-95.
30. DuPont H.L., Corrado M.L., Sabbaj J.//Use of norfloxacin in the treatment of acute diarrheal disease. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 79-83.
31. Ruiz-Balacios G.M.//Norfloxacin in the treatment of bacterial enteric infections. — Scand.J.Inf.Dis. 1986; Suppl. 48: 55-63.
32. Aguire C., Baranda M.M.//Norfloxacin in the treatment of acutebacterial gastroenteritis. — Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl.5): 1138.
33. Sakata Y., Matsuo Y., Nagai K. et al.//Susceptibilities of Salmonella spp. to antibiotics and clinical and bacteriological effects of norfloxacin in children. — 19th Intern.Congr.Chemother.,Montreal, 1995; Abstracts: 4107.
34. Velmonte M.A., Montaban C.S.//Norfloxacin in the treatment in infections caused by Salmonella typhi. — Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 46-8.
35. Lopez-Brea M., Jiminez M.L., Lavid M.C.L. et al.//Norfloxacin vs trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Salmonella gastroenteritis. — Rev.Inf.Dis. 1989; 11 (Suppl. 5): 1153-4.
36. Bassily S., El-Masry N.A., Girdis N. et al.//Norfloxacin versus chloramphenicol in treatment of acute typhoid fever. — Proc. 18th Intern.Congr.Chemother., Stockholm, 1993; ‹ 60.
37. DuPont H.L.//Quinolones in Salmonella typhi infection. — Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 119-24.
38. Su-chun Jiang//The charge of effectiveness for norfloxacin in the treatment of acute bacillary dysentery. — 7th Intern.Congr.Inf.Dis., Hong Kong, 1996; Abstracts: 105.003.
39. Сидоренко С.В., Фомина И.П., Шухов В.С. и др.//Практические рекомендации по рациональной антибиотикотерапии в амбулаторной практике. — Клин. фармакол. и терапия, 1999; 8(2): 10-7.
40. Akalin H.E.//Quinolones in the treatment of acute bacterial diarrhoeal diseases. — Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 114-8.
41. Wistrom J., Jertborn M., Hedstrom B.A. et al.//Short-term self-treatment of traveller’s diarrhoea with norfloxacin: a placebo controlled study. — J.Antimicrob.Chemother. 1989; 23: 905-13.
42. Moolasart P., Eampokalap B.//Comparison of the efficacy of tetracycline and norfloxacin in the treatment of severe cholera. — 20th Intern.Congr.Chemother., Sydney, 1997; Abstracts: 3263.
43. Lee C.T.//Norfloxacin in the treatment of gonorrhea due to penicillinase and non-penicillinase producing Neisseria gonorrhoeae: A review. — Scand.J.Inf.Dis. 1988; Suppl. 56: 49-54.
44. Kaplowitz L.G., Vishneavsky N., Evans T. et al.//Norfloxacin in the treatment of uncomplicated gonococcal infections. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 35-9.
45. Winston D.J., Ho W.G., Champlin R.E. et al.//Norfloxacin for prevention of bacterial infections in granulocytopenic patients. — Amer.J.Med. 1987; 82 (Suppl. 6B): 40-6.
46. Буданов С.В.//Норфлоксацин в педиатрической практике. — Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44(6): 3-5.
47. Ihara T., Kawaguchi H., Ito M. et al.//Clinical evaluation of norfloxacin in children. — Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 852-9.
48. Motohiro T., Yoshinaga Y., Tsumura N. et al.//Pharmacokinetics and clinical studies of norfloxacin in the pediatric fields. Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 901-17.
49. Nishimura T., Tabuki K., Aoki S. et al.//Laboratory and clinical studies of norfloxacin in pediatric field. — Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 860-71.
50. Okada T., Purukawa S.//Clinical evaluation of norfloxacin in pediatrics. — Jap.J.Antibiot. 1990; 43: 895-900.