Врач сегодня располагает достаточно широким арсеналом противомикробных препаратов (ПМП), позволяющим ему решать насущные задачи в самых разных областях клинической практики.
Итраконазол
В ряде стран сегодня зарегистрировна новая форма итраконазола на основе гидроксипропил-бета-циклодекстрина, которая позволяет использовать препарат в форме для внутривенного введения.
Внутривенно интраконазол назначается в дозе 200 мг два раза в сутки (каждые 12 часов) на протяжении 2 дней (4 дозы). По истечении этого срока переходят на пероральный прием препарата в дозе 200 мг в сутки. Такая схема назначения интраконазола позволяет достигать необходимых терапевтических сывороточных концентраций значительно быстрее, чем в случае использования одной только пероральной формы.
Итраконазол является эффективным в лечении кандидоза слизистых оболочек. Использование парентеральной формы расширяет возможности его использования, и он может быть рекомендован пациентам с инвазивными формами грибковой инфекции. Следует, однако, сделать предостережение, что данных, касающихся клинических испытаний парентеральной формы препарата, при инвазивном кандидозе на сегодня нет.
Итраконазол характеризуется более широким спектром активности в сравнении с флуконазолом.
Новые азолы
Вориконазол, как и интраконазол, выпускается в формах для перорального и парентерального использования. Он, как и флуконазол и интраконазол, эффективен при кандидозе пищевода, при том что в случае его применения возможна вероятность большего числа нежелательных побочных явлений.
Следует обратить внимание, что вориконазол активен в отношении штаммов, резистентных к флуконазолу, показывая хорошую эффективность в лечении инвазивного кандидоза, вызванного С. krusei.
Показаниями для назначения вариконазола являются:
1. инвазивный аспергиллез,
2. тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций, резистентных к флуконазолу (в том числе С. krusei),
3. кандидоз пищевода у пациентов с иммунодефицитом, вызванный С. albicans,
4. грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.,
5. тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим противогрибковым препаратам,
6. профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов группы высокого риска.
Что касается позаконазола и равуконазола, клинические данные по позаконазолу свидетельствуют о его высокой эффективности при инвазивном кандидозе, рефрактерном к терапии флуконазолом и при орофарингеальном кандидозе у ВИЧ-инфицированных. Равуконазол показал сопоставимую эффективность с флуконазолом и равуконазолом при кандидозе пищевода.
Эхинокандины
Препараты класса эхикандинов не активны в отношении криптококков и большинства мицелиальных грибов.
Каспофунгин считается первым зарегистрированным препаратом из класса эхинокандинов. Как и другие представители группы эхикандинов, он выпускается в форме только для парентерального применения.
Спектр действия каспофунгина ограничен Candida spp. и Aspergillus spp.
Каспофунгин, как и амфотерицин В и флуконазол, эффективен в лечении орофарингеального и эзофагального кандидоза, при этом он может лучше переноситься пациентами при сопоставимой клинической эффективности с указанными препаратами. Он эффективен у 72% пациентов с кандидозом пищевода, рефрактерным к лечению флуконазолом.
Каспофунгин активен в отношении всех видов грибов рода Candida, однако при фунгемии С.parapsilosis следует помнить о возможно более позднем ответе на проводимое лечение.
Что касается двух других препаратов группы эхокандинов — микафунгина и апидулафунсина — относительно штаммов Candida, их активность близка активности каспофунгина, что позволяет говорить об одинаковом с последними спектре показаний для их применения.
Накопленные в литературе данные ограничиваются открытыми исследованиями по применению микафунгина и анидулафунгина в лечении кандидоза пищевода, микафунгина при кандидемии и для профилактики грибковых поражений при трансплантации костного мозга в случаях нейтропении.
Амфотерицин В
Более всего известно о нелипидных формах амфотерицина В, из которых на сегодня зарегистрированы липидный комплекс, коллоидная дисперсия и липосомальный амфотерицин В.
Касаясь амфотерицина В, даются следующие указания:
1. общим для всех препаратов амфотерицина В может быть термин «липосомальные формы АмВ»,
2. разные нелипидные формы амфотерицина В имеют различные фармакологические свойства и уровень переносимости, а потому не могут и не должны быть взаимозаменяемыми без выполнения специально оговоренных условий,
3. при лечении кандидоза стандартная суточная доза обычного амфотерицина В составляет 0,6-1,0 мг/кг и липосомальных форм — 3-5 мг/кг.
Допускается, что при отдельных формах кандидоза липосомальные формы амфотерицина В оказываются более эффективными, чем обычный амфотерицин В. Однако имеются клинические ситуации, когда применение липосомальных форм амфотерицина В не является нежелательным.
Так, например, при кандидозе мочевыводящих путей липосомальные формы амфотерицина В в силу их фармакологических свойств формируют его меньшие концентрации в моче, что в итоге проявляется замедлением клинического ответа на лечение.
Относительный недостаток данных липосомальных форм амфотерицина В в конечном итоге влияет на принятие решения об их оптимальных дозировках и необходимой продолжительности лечения.
При кандидозе у пациентов с непереносимостью амфотерицина В или при неэффективности лечения обычным амфотерицином В как препараты второй линии могут быть использованы только липосомальный амфотерицин В или липидный комплекс амфотерицина В.
У пациентов с инвазивным кандидозом хороший эффект лечения может быть получен при использовании коллоидной дисперсии амфотерицина В. Он имеет сравнимую с обычным амфотерицином эффективность, при этом благодаря липосомальной форме обладает лучшей переносимостью. Ограничения здесь концентрируются на высокой стоимости и отсутствии достаточного числа рандомизированных клинических исследований, что не дает возможности рекомендовать его в числе препаратов первой линии указанной категории пациентов.
При том что амфотерицин В долгое время являлся стандартом лечения инвазивного кандидоза, его все реже используют в данных целях в силу токсичности.
Изначально липидные формы амфотерицина В использовались у пациентов, не переносивших его обычной формы или в случаях рефрактерности к нему. Имеются данные, в соответствии с которыми нефротоксичность амотерицина В может быть причиной увеличения летальности более чем в 6,6 раза. По этим обстоятельствам липосомальные формы амфотерицина В рекомендуют пациентам с высоким риском плохой переносимости обычной формы препарата. Примером могут быть такие клинические ситуации, когда требуется длительная терапия, есть фоновое нарушение функции почек или же требуется сопутствующее лечение другим нефротоксичным препаратом. Нахождение пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии в момент начала лечения амфотерицином В является дополнительным фактором риска развития почечной недостаточности.
Липидные формы амфотерицина В зарегистрированы для использования в таких дозировках:
1. липидный комплекс — 5 мг/кг в сутки,
2. коллоидная дисперсия — 3-6 мг/кг в сутки,
3. липосомальная форма — 3-5 мг/кг в сутки.
Оптимальные дозировки амфотерицина В для тяжелых кандидозов до конца не установлены. Дозы 3-5 мг/кг в сутки принимаются как наиболее подходящие для лечения большинства тяжелых кандидозов.
Противогрибковые препараты в педиатрической практике
Проблема дозировки противогрибковых препаратов в педиатрической практике еще далека от своего решения.
Что касается обычного амфотерицина В, считается, что его фармакокинетические свойства инвариантны по отношению к фактору возраста и одинаковы как у новорожденных, так и взрослых пациентов.
Имеются публикации, показывающие возможность использования липосомального амфотерицина у новорожденных.
Что касается флуцитозина, необходимо учитывать, что его клиренс пропорционален уровню клубочковой фильтрации, и у новорожденных из-за низкой массы тела может наблюдаться его накопление в плазме из-за несовершенной функции почек.
Фармакокинетика флуконазола тесно связана с возрастом.
Из-за более высокого клиренса при лечении тяжелых жизнеугрожающих инфекций у детей (период полувыведения – 14 ч.) флуконазол должен назначаться в дозе 6 мг/кг каждые 12 ч.
Считается обоснованным назначение флуконазола один раз в сутки у новорожденных с низкой или очень низкой массой тела в случаях рождения с диссеминированным кандидозом. Дозировка 5 мг/кг в сутки у такой категории пациентов считается подходящей.
Итраконазол в растворе для приема внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки у новорожденных и детей более позднего возраста позволяет создавать адекватные терапевтические концентрации в плазме. Но у детей в возрасте от 6 мес. до 2 лет этот его уровень оказывается более низким по отношению к таковому у взрослых. Препарат в дозе 2,5 и 5 мг/кг в сутки при приеме внутрь у детей с ВИЧ-инфекцией эффективен в лечении орофарингеального кандидоза.
Итраконазол для внутривенного использования в детской клинике не исследовался.
Что касается использования эхинокандинов у детей и новорожденных, имеются данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности каспофунгина и микафунгина.
По следам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней по лечению кандидоза 2004 г. с учетом изменений 2008 г.
www.medicusamicus.com
