Инкубационный период натуральной оспы 5-17 дней, в среднем 14 дней. Различают начальный период (2-4 дня), период высыпания и реконвалесценции. В начальном периоде появляется озноб, повышение температуры тела (до 40°С), мучительная головная боль, тошнота, рвота, жажда; характерный признак натуральной оспы — сильная боль в крестце (!), больные жалуются также на боли в пояснице, конечностях. На высоте лихорадки появляется инициальная сыпь (до появления типичной сыпи!) в виде участков гиперемии с кореподобной, розеолезной, эритематозной сыпью, иногда геморрагической (Т.А. Левитов). Начальная сыпь появляется по обеим сторонам грудной клетки в области грудных мышц до подмышечных впадин; ниже пупка в паховых складках и на внутренних поверхностях бедер (треугольник Симона). Сыпь проходит стадии: пятна, папулы, везикулы, пустулы, корочки.
С отторжением корочки образуются глубокие рубцы (оспины), которые остаются на всю жизнь («рябое лицо»). Одновременно с высыпаниями на коже, сыпь появляется на конъюнктивах, слизистых оболочках носа, ротоглотки, гортани, трахеи, бронхов, прямой кишки, мочеиспускательного канала, женских половых органов. Энантемы вскоре превращаются в эрозии. Нагноение пузырьков происходит на 8-9-й день болезни; в этот период состояние больных вновь ухудшается, появляются признаки токсической энцефалопатии (бред, возбуждение, у детей возможны судороги). Далее наступает период подсыхания и отпадения корочек, который длится 1-2 недели; состояние и самочувствие больных постепенно улучшается. На лице и коже волосистой части головы образуются многочисленные глубокие рубцы. В периферической крови, на фоне нагноения элементов сыпи определяется лейкоцитоз; в особо тяжелых случаях — сдвиг влево до миелоцитов и юных клеток. От типичного высыпания в тяжелых случаях могут быть отклонения, которые проявляются следующими формами сыпи: сливной папулезно-геморрагической и оспенной пурпурой. Натуральная оспа у привитых, в случаях ее возникновения, отличается легкостью течения (вариолоид), более продолжительным инкубационным периодом (до 17 дней) и быстрым (через 2 недели) выздоровлением. У привитых возможна оспа без сыпи и с кратковременной лихорадкой, с необильной сыпью, вплоть до единичных элементов.