У больных малярией иммунитет возникает под влиянием антигенного воздействия эритроцитарных стадий развития паразита и паразитемии, при которых в самом начале болезни наблюдается повышение активности клеточных субпопуляций Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров. Благодаря им после приступов малярии постепенно снижается интенсивность паразитемии. Иммунитет при малярии (как и при туберкулезе) нестерильный, напряженность его со временем снижается, что является одной из причин наступления ранних рецидивов болезни, которые наблюдаются при всех формах малярии, при трехдневной и овале-малярии возможны и отдаленные рецидивы вследствие активизации гипнозоитов, находящихся в клетках печени. Иммунитет после перенесенной малярии видовоспецифический, кратковременный и недостаточно стойкий. У коренных жителей эндемичных по малярии местностей она протекает чаще всего в виде легких форм или в форме паразитоносительства. При выезде из этих местностей иммунитет утрачивается и они становятся, как и все другие люди, поголовно восприимчивыми к малярии.
Некоторые группы людей — коренные жители Западной Африки и негритянское население Северной Америки — имеют генетически обусловленный врожденный естественный иммунитет к малярии, вызываемой PI. vivax. К другим видам малярии, они так же как и все люди, восприимчивы. Такая индивидуальная устойчивость к малярии vivax обусловлена недостаточностью у них изоантигенов в эритроцитах, поверхность которых не содержит рецепторов для Pi. vivax. Относительная резистентность к тропической малярии у некоторых коренных жителей обусловлена наличием аномального гемоглобина S(HbS). У лиц с дефицитом Г-6-ФДГ малярия протекает легче и с невысокой паразитемией. В эндемичных местностях новорожденные дети, как правило, не болеют малярией благодаря пассивному иммунитету, полученному от матери (A.M. Бронштейн, А.К. Токмалаев, 2002 г.)