На пути к излечению от гепатита В

На пути к излечению от гепатита В

В двадцатилетнем возрасте Ту начал использовать лекарства, ограничивающие репликацию вируса и предотвращающие сопутствующие повреждения клеток печени. Сейчас ему 36 лет, и с тех пор он ежедневно принимает препараты, известные как аналоги нуклеозидов.

Тем не менее, даже с учетом терапии, которая держит течение инфекции под контролем, Ту остается в группе повышенного риска развития поражения печени. Он должен совершать регулярные визиты к врачам-специалистам и оплачивать лекарства, отпускаемые по рецепту. И при этом он помнит, что многим другим людям, находящимся в условиях финансовой нестабильности, эмоционального перенапряжения и стигматизации вследствие такой пожизненной инфекции, приходится гораздо хуже.

По словам Ту, он занимает еще довольно привилегированное положение: он может проходить терапию и не испытывать никаких побочных эффектов или же не ощущать какого-либо бремени от ежедневного приема лекарств. Он утверждает, что у большинства людей, страдающих от гепатита В, совсем не такая ситуация [а намного хуже].

Вот почему Ту и многие другие ведущие вирусологи и гепатологи продолжают свои усилия по поиску лекарства от вируса гепатита В (ВГВ). По словам Сенг Ги Лима, специалиста по гепатиту В в Медицинской школе Йонг Ю Лин при Национальном университете Сингапура, главной целью исследователей является создание ограниченного во времени курса лечения, при котором пациенты не будут вынуждены принимать препараты всю оставшуюся жизнь.

Согласно последним оценкам [1], гепатит В диагностирован (т. е. определена степень вирусной нагрузки, стадия заболевания и т. д.) только у около 10 % из 300 миллионов человек-носителей ВГВ. Почти у 100 миллионов человек болезнь проявляется настолько сильно, что, вероятно, применение противовирусных препаратов может оказаться в той или иной мере эффективным, однако на самом деле принимают их менее пяти миллионов человек. Поэтому неудивительно, что вирус продолжает убивать до миллиона человек в год по всему миру, в основном по причине развития рака печени и цирроза вследствие инфекции.

Полностью уничтожить инфекцию ВГВ — непростая задача. Хотя есть примеры того, как спустя много лет или десятилетий применения противовирусной терапии пациентам удается добиться подавления репликации вируса, и они могут безопасно для себя прекратить ежедневный прием лекарств, такие случаи редки. И даже у этих лиц почти никогда не удается полностью устранить ВГВ: следы вирусной ДНК сохраняются внутри некоторых клеток печени, несмотря на то, что иммунная система «держит вирус на коротком поводке». Если позже не принимать какую-либо иммуносупрессивную терапию — например, при лечении рака [печени] или при трансплантации органов, — течение инфекции обычно сдерживается.

Достижение такого результата у гораздо большего числа людей является, в конечном счете, целью исследователей ВГВ, которые надеются подавить активность вируса терапевтическими методами, чтобы иммунная система естественным путем или с помощью лекарств могла самостоятельно справляться с любым остаточным количеством ВГВ — даже после прекращения лечения. Это не является полным излечением, однако большинство ученых полагают, что такого уже достаточно.

Потенциальные терапевтические стратегии нацелены почти на каждую стадию жизненного цикла ВГВ. Существуют экспериментальные препараты, механизм действия которых заключается в блокировании проникновения вируса в клетку, или же наоборот — предотвращении высвобождения вирусных белков из инфицированных клеток. Также существуют лекарственные средства, тормозящие непосредственно сборку и репликацию вирусных частиц или подавляющие экспрессию генов, кодирующих вирусные белки. Кроме того, в разработке находятся препараты-активаторы иммунной системы.

Как заявляет Ман Фунг Юэнь, гепатолог из Гонконгского университета, задействованы все средства, чтобы победить вирус на каждом этапе его жизненного цикла.

Никому еще не удавалось достичь такого уровня контроля над жизненным циклом вируса фармакологическими методами с какой-либо предсказуемостью клинического исхода. Но благодаря научным достижениям последнего десятилетия это может оказаться лишь вопросом поиска правильных комбинаций экспериментальных препаратов, которые сейчас проходят клинические испытания. Так считает Стивен Локарнини, медицинский вирусолог из Института инфекционных заболеваний и иммунологии Питера Доэрти в Мельбурне (Австралия). Он полагает, что исследователи уже очень близки к конечной цели: в ближайшие несколько лет будет достигнута возможность полного функционального излечения от гепатита В.

Подходящий момент
Работы по полному излечению от гепатита В начались примерно в 2014 году. Именно тогда Фабьен Зулим и другие ведущие ученые, занимающиеся вопросами гепатита В, начали проводить научные семинары по разработке стратегии действий, направленных на излечение от этой инфекции.

Двумя годами ранее исследователи из Китайского национального института биологических наук в Пекине обнаружили рецептор, посредством которого ВГВ проникает в клетки человека [2]. Это позволило создать новые экспериментальные линии клеток и мышиные модели, которые можно было бы использовать для изучения репликации вируса и разработки новых препаратов, а фармацевтические компании смогли вывести на рынок лекарственные препараты против другого патогена, поражающего печень, — вируса гепатита С. Благодаря науке и финансовым инвестициям фармацевтические компании начали поиск следующего опасного вируса, ставшего угрозой жизни и здоровья человека.

Зулим, гепатолог и молекулярный вирусолог в Университете Лиона во Франции, отмечает, что это оказалось благоприятным для начала более серьезных испытаний.
В начале 2016 года вместе с Локарнини и двумя другими коллегами Зулим выступил с призывом, в котором он обратился к исследователям ВГВ со всего мира для того, чтобы объединиться вокруг общей цели [3]. Ключевые «игроки» собрались вместе, чтобы выработать главную стратегию [4], и в том же году появилась Международная коалиция по ликвидации ВГВ (ICE-HBV).

Прошло менее шести лет, и ученые уже находятся на пути к победе над инфекцией. Сейчас около 50 препаратов проходят клинические испытания, а своей очереди ждут многие другие.

Согласно предположениям некоторых ученых, в случае с инфекцией ВГВ очень эффективными могут оказаться комбинации противовирусных препаратов прямого действия (нацеленных на отдельные звенья экспрессии и репликации генов ВГВ). Другие исследователи делают ставку на иммуномодуляторы (которые усиливают противовирусную защиту макроорганизма). Большинство же, как Питер Ревилл (молекулярный вирусолог из Института Питера Доэрти и один из создателей ICE-HBV), полагают, что для уничтожения ВГВ требуется сочетание обоих подходов.

Под эгидой ICE-HBV в сентябре 2021 г. был проведен симпозиум с целью изучить, какие комбинации лекарственных препаратов представляют собой наиболее подходящие для лечения инфекции ВГВ механизмы. На мероприятии ученые и представители фармацевтических корпораций обсудили множество конкурирующих теорий, в том числе и те, которые подпадают под описание молекулярного вирусолога Стефана Урбана из Университетской клиники Гейдельберга (Германия) как «наблюдения, намекающие на возможность» достижения излечения. Но, как отмечает иммунолог Грегори Фэннинг, сейчас первостепенную важность представляют клинические данные.

По словам Фэннинга, отраслевого консультанта из Шарра (Франция), ранее работавшего над разработкой препаратов против гепатита В в компании «Янссен Фармасьютикалз» (Janssen Pharmaceuticals, штаб-квартира находится в Бирсе, Бельгия), строить гипотезы можно бесконечно. Однако, в конце концов, необходимо увидеть, каким окажется клинический эффект.

Новые мишени
Большинство предлагаемых комбинаций для элиминации ВГВ основаны на применении аналогов нуклеозидов, которые были стандартом лечения гепатита В в течение практически 25 лет. Механизм действия этих препаратов можно сравнить с песком, попадающим в шестерни механизма репликации вируса каждый раз, когда ВГВ предпринимает попытки создания вирусных частиц.

Для фермента полимеразы вируса молекулы аналога нуклеозида — вполне подходящий генетический строительный блок для встраивания в вирусную ДНК при копировании генетического материала вируса. Но в этом и заключается ловушка. Как только молекула-«самозванка» попадает в растущую цепочку вирусной ДНК, репликация блокируется.

Тем не менее, лекарственные средства редко полностью отключают активность полимеразы. Поэтому разработчики лекарств посчитали логичным шагом воздействовать на следующий этап воспроизводства вирусных частиц — упаковку генома в белковую оболочку-капсид. По крайней мере десять фармацевтических фирм в настоящее время проводят клинические испытания (на людях) т. н. модуляторов сборки капсида (CAM, от англ. capsid assembly modulator).

По словам Адама Злотника, вирусолога из Индианского университета в Блумингтоне, в сочетании с аналогами нуклеозидов препараты, воздействующие на капсид, теоретически смогут устранить инфекцию.

По крайней мере, такова идея исследователей. Однако, по словам Злотника, из первых результатов испытаний следует, что этого не происходит.

Злотник является научным соучредителем Assembly Biosciences — компании, расположенной в Южном Сан-Франциско (штат Калифорния), которая занимается разработкой CAM. В ходе исследования длиною в год (отметим, что это было одно из самых продолжительных на сегодняшний день исследований нового препарата против ВГВ) компания проводила оценку лекарства-кандидата — вебикорвира. Первоначально в сочетании с аналогом нуклеозида этот препарат помог пациентам добиться выраженного снижения генетических маркеров инфекции. Тем не менее, когда испытуемые прекратили прием препаратов, содержание вирусной ДНК снова резко выросло.

Злотник полагает, что эффективность вебикорвира недостаточна, чтобы полностью остановить продукцию новых вирусных частиц. Он надеется, что эффективность CAM следующего поколения, которые сейчас проходят ранние этапы клинических испытаний, окажется более высокой. Тем не менее, результаты испытания вебикорвира вынудили его и других ученых переосмыслить свой подход. Противовирусные препараты, мишенями которых служат несколько важнейших белков, могли бы полностью уничтожить гепатит С. Но ВГВ, по словам Джона Тэвиса (молекулярного вирусолога из Медицинской школы Университета Сент-Луиса в Миссури и нового председателя ICE-HBV), — это другой «монстр».

Тэвис считает, что сходных черт между этими двумя вирусами не больше, чем между тостером и персиком: оба этих предмета есть на кухне, но не более того. По его мнению, чтобы воздействовать на первопричину хронической инфекций ВГВ, могут потребоваться иные терапевтические стратегии — в частности, особая хромосомоподобная структура, известная как замкнутая ковалентнонепрерывная ДНК (зкнДНК).

Эти крошечные «завитки» вирусной ДНК, часто называемые минихромосомами, остаются надолго в ядре инфицированной клетки, благодаря чему вирус может производить сборку своих копий в будущем. Несколько групп исследователей применили методики редактирования генов, такие как CRISPR, для точного воздействия на «хранилище» зкнДНК у мышей [5], и данной стратегией заинтересовались несколько биотехнологических компаний.

Но технологии редактирования генов все еще недостаточно развиты, и опасения вызвать нежелательные мутации в других частях генома отталкивают многих людей от этого подхода, в особенности относительно гепатита В, который уже можно лечить с помощью препаратов-аналогов нуклеозидов. Возможности терапии на основе технологии редактирования генов в случае вирусных инфекций еще только входят в фазу клинических испытаний. Но пока, как говорит исследователь генной терапии Кристи Блум из Университета Витватерсранда в Йоханнесбурге (Южная Африка), мнения ученых разнятся.

Текущие проблемы
Поиск низкомолекулярных препаратов, способных воздействовать на факторы в организме человека, которые отвечают за поддержание стабильности зкнДНК и ее биосинтез, уже ведется фармацевтическими компаниями с переменным успехом. По мнению Фила Панга, главного врача Vir Biotechnology в Сан-Франциско, это возможно, но пока ни одно из таких лекарственных веществ не прошло этап лабораторных испытаний.

Вместо этого многие компании, в том числе и упомянутая Vir, сосредоточились на подавлении активности зкнДНК с помощью препаратов, которые разрезают соответствующие РНК минихромосом вместо того, чтобы воздействовать на саму специфическую структуру ДНК. Без этих РНК-транскриптов не образуются кодируемые белки, а иммунная система теряет свойство толерантности к вирусу и, следовательно, становится более восприимчивой к вирусной угрозе.

Эти стратегии блокирования РНК, которые включают как генную терапию с использованием антисмысловых последовательностей, так и препараты на основе малых интерферирующих РНК, дали поразительные результаты: часто уровень маркеров инфекции ВГВ cнижался быстро и надолго. Так, в прошлом году Юэнь с соавт. сообщали, что у многих людей, получавших лечение одним из таких препаратов, нацеленных на РНК, — бепировирсеном — наблюдалось падение содержания ключевого белка-маркера гепатита В в крови более чем в 1000 раз в течение месяца после начала лечения [6].

В течение следующих шести месяцев уровни этого маркера то повышались, то возвращались к норме, что указывает на то, что препарат не обеспечивал функционального излечения, которое ищут исследователи. Тем не менее, большинство ученых согласны с тем, что эти виды терапии, направленные на РНК, являются ключевыми для полной эрадикации вируса.

Как объясняет гепатолог Гарри Янссен из Центра заболеваний печени в Торонто в Канаде, идея состоит в том, чтобы «ударить по вирусу быстро и с большой силой» с помощью терапии подавления экспрессии генов, а затем перейти к иммуномодулирующим агентам — и довести дело до конца.

По словам Ульрике Протцер, вирусолога из Мюнхенского технического университета в Германии, стоит полагать, что иммунная система нуждается в терапевтической поддержке, потому что организм изначально не производит большого числа Т-клеток для борьбы с ВГВ. В случае с другими вирусными инфекциями, например, ВИЧ или цитомегаловирусом (является частой причиной врожденных дефектов) — более 1 % Т-клеток иммунной памяти включается в борьбу с конкретным патогеном. Ульрике указывает, что для хронического гепатита В аналогичный показатель стремится к 0,1 %.

Чтобы увеличить количество Т-клеток, ориентированных на уничтожение ВГВ, исследователи работают над несколькими иммуностимулирующими стратегиями, наиболее популярной из которых является терапевтическая вакцинация. В ходе нее людям проводят две или три инъекции очищенных белков ВГВ или непатогенных вирусов, генетически спроектированных так, чтобы экспрессировались фрагменты генетического материала ВГВ, которые и выполняют функцию «тренажера» для иммунной системы (иммунокомпетентные клетки учатся распознавать и уничтожать инфицированные клетки в печени).

Как отмечает Мала Майни, вирусолог и иммунолог в Университетском Колледже Лондона, это помогает сосредоточить иммунный ответ на конкретных антигенах. Но тогда такой подход, возможно, придется комбинировать с некоторыми другими методами лечения, такими как применение препаратов, блокирующих иммунологические контрольные точки. Последние распространены при лечении злокачественных опухолей; данный подход позволяет «разблокировать» активность Т-клеток.

Некоторые компании внедряют препараты, стимулирующие распознавание вируса Т-клетками или другими звеньями врожденного иммунитета. Например, компания Vir разработала терапию антителами, благодаря которой можно элиминировать частицы вируса гепатита В в кровотоке и стимулировать иммунный ответ против вируса. Этот препарат сейчас тестируется в сочетании с лекарственным средством на основе малых интерферирующих РНК, также созданным в этой компании. Панг поясняет, необходимо не просто убрать знак «стоп» с иммунной системы, но и нажать на газ.

Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Читайте также

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *