Ранняя антиретровирусная терапия значительно сокращает младенческую смертность у ВИЧ-инфицированных детей

Течение ВИЧ-инфекции у младенцев имеет свои отличия, связанные, прежде всего, с возрастными особенностями иммунной системы в раннем возрасте. ВИЧ-инфекция у детей первых месяцев жизни характеризуется высокими показателями прогрессирования и смертности, несмотря на высокий удельный вес CD4-лимфоцитов. В странах с широкой распространенностью ВИЧ-инфекции заболевание вносит существенный вклад в младенческую смертность. Считается, что наиболее эффективным является раннее начало антиретровирусной терапии (АРТ) вскоре после первичного ВИЧ-инфицирования, когда иммунная система ребенка отличается незрелостью. Однако длительное лечение детей довольно проблематично, учитывая токсичность лекарственных средств (ЛС), их негативные проявления (НП), стоимость АРТ и дефицит ресурсов. В связи с этим рассматривается вопрос о раннем начале временной АРТ, назначаемой до достижения ребенком определенного возраста.
Ученые из Южной Африки совместно с коллегами из Великобритании и США провели исследование с целью сопоставить различные сроки начала АРТ и выяснить оптимальное время ее начала у младенцев с внутриутробной или интранатальной ВИЧ-1-инфекцией.
Методы и ход исследования.
Исследование The Children with HIV Early Antiretroviral Therapy, CHER (ранняя антиретровирусная терапия детей с ВИЧ) является 3 фазой рандомизированного открытого испытания, проводимого в рамках Комплексной Международной Программы Исследования СПИДа. Оно проходило в 2 медицинских центрах Соуэто и Кейптауна (Южная Африка). В исследование включили 377 младенцев в возрасте 6–12 недель с ВИЧ-1-инфекцией и относительным числом CD4≥25% (08.2005–02.2007). Диагноз ВИЧ-1-инфекции подтверждался с помощью ПЦР-тестов (ДНК ВИЧ-1 и уровень РНК ВИЧ-1 плазмы >1000 копий/мл). 252 младенца были включены в группу ранней временной АРТ (рАРТ), в которой АРТ начиналась немедленно и продолжалась в течение 96 или 40 недель. 125 детей были рандомизированы в группу отсроченной АРТ (оАРТ), критериями начала которой были: 1) иммунологические показатели – CD4<20%, а для детей младше 12 месяцев – CD4<25% или CD4<1000 клеток/мм3 (ВОЗ, 2006); 2) клинические показатели – стадия С или тяжелая В (по классификации CDC). Первая линия АРТ включала зидовудин в дозе 240 мг/м2 дважды в день и ламивудин 4 мг/м2 2 раза в день, а также лопинавир 300 мг/м2 + ритонавир 75 мг/м2 2 раза до 6 месяцев жизни, в последующем – 230 и 57,5 мг/м2 2 раза в день соответственно. Первичная конечная точка исследования – летальный исход или неэффективность АРТ первой линии. Результаты. Обе группы детей не различались по исходным данным. Средний возраст детей к началу наблюдения был 7,4 недель в рАРТ-группе и 7,1 недель в оАРТ-группе. Девочки составили 58,3% и 59,2% соответственно. Для профилактики трансмиссии ВИЧ-1 большинство матерей (62%) и младенцев (51%) получили одну дозу невирапина; 20% и 27% соответственно – зидовудин и невирапин. 11% матерей и 16% детей не получали профилактики ВИЧ-инфицирования. 14,3% детей обеих групп находились на грудном вскармливании. У 66% (n=83) детей оАРТ-группы было начато лечение в соответствии с иммунологическими (63%) и клиническими (36%) критериями; 41% (n=51) из них были младше 26 недель. Медиана возраста детей к началу оАРТ составила 21,1 недели. Летальный исход отмечен у 4% (n=10) детей рАРТ-группы и 16% (n=20) детей оАРТ-группы (отношение риска HR=0,25; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,11–0,51; р<0,001). Средние показатели смертности составили 5 на 100 человеко-лет и 21 на 100 человеко-лет соответственно. Смертность была максимальной в первые 26 недель наблюдения (20 из 30 случаев). 15 младенцев оАРТ-группы умерли в течение 1 месяца от начала лечения. 12 (40%) детей умерли дома, 8 (6,4%) из них из оАРТ-группы и 4 (1,6%) из рАРТ-группы. Большинство случаев смерти были быстрыми и неожиданными. Госпитальная смертность была вследствие гастроэнтерита (5 [4%] детей оАРТ-группы против 4 [1,6%] рАРТ-группы), пневмонии (4 ребенка оАРТ-группы), Pneumocystis jiroveci пневмонии (2 из оАРТ-группы), цитомегаловирусной (CMV) инфекции (1 из оАРТ-группы), печеночной недостаточности (1 из рАРТ-группы) и синдрома внезапной младенческой смерти (1 из рАРТ-группы). Прогрессирование болезни до стадии С или тяжелой В имело место у 16 (6,3%) детей рАРТ-группы и у 32 (25,6%) детей оАРТ-группы (HR=0,25; 95% ДИ: 0,15–0,41; р<0,001). P.jiroveci пневмония, CMV инфекция и кандидоз пищевода отмечены только у детей оАРТ-группы. Зарегистрированы следующие изменения от исходного уровня CD4 клеток: через 12 недель – + 4,8% в рАРТ-группе против -7,5% в оАРТ-группе (абсолютная разница [Ар] 12,3%; р<0,001); через 24 недель – +5,9% против -5,6% (Ар 11,5%; р<0,001); через 32 недели – +4,5% против -4,8% (Ар 9,3%; р<0,001); через 40 недель, когда АРТ была начата у большинства младенцев, Ар уменьшилась до 6,7%. Всего имело место 20 эпизодов НП, связанных с АРТ: у 19 детей, в том числе, у 15 детей из рАРТ-группы и 4 детей из оАРТ-группы. У 10 младенцев рАРТ-группы зарегистрирована нейтропения, у 3 – анемия, у 2 – повышение уровня аминотрансфераз. У 4 детей рАРТ-группы зидовудин был заменен на препарат второй линии ставудин. Использование всех других ЛС не прерывалось. Выводы. Раннее начало АРТ ВИЧ-инфицированным младенцам примерно в 7-недельном возрасте сокращало смертность с 16% до 4%. Таким образом, снижение ранней младенческой смертности составило 76%. Ранняя АРТ также уменьшала прогрессирование ВИЧ-инфекции до стадии С или тяжелой В на 75%. Отсроченное начало АРТ, несмотря на регулярный CD4-мониторинг и наблюдение младенцев, было сопряжено с быстрым снижением значений CD4, быстрым прогрессированием заболевания и риском внезапной смерти. Хотя 66% младенцев из группы отсроченного начала лечения получали АРТ в основном в связи с падением CD4%, чрезмерную смертность не удалось предотвратить. Полученные результаты подтвердили необходимость раннего начала АРТ младенцам с перинатальным ВИЧ-инфицированием, несмотря на относительно высокий процент или абсолютное число CD4-лимфоцитов. Источник. Avy Violari et al. Early Antiretroviral Therapy and Mortality among HIV-Infected Infants. N Engl J Med 2008;359:2233-44.