Лептоспирозный менингит развивается обычно на 3-6-й день от начала болезни. МС при лептоспирозе нестойкий, исчезает по мере санации СМЖ, которая чаще серозная (опалесцирующая), реже гнойная (мутная) с повышенным количеством белка и нейтрофильным или смешанным плеоцитозом. Одновременно при лептоспирозе наблюдаются со 2-й недели болезни изменения в моче: эритроцитурия, лейкоцитурия, цилиндрурия, протеинурия. При лептоспирозном менингите эффективен пенициллин, под влиянием которого быстро регрессируют менингеальные и энцефалитические симптомы. Заметный, но более медленный положительный эффект от назначения пенициллина наблюдается и при лечении клещевого боррелиоза, включая его неврологические проявления. Но в отличие от лептоспироза при клещевом боррелиозе болезнь начинается с кожной эритемы, на фоне которой выявляются неврологические расстройства; также часто поражение сердца и суставов.
Кроме того, при ЛБ на месте укуса клеща образуется красное пятно, напоминающее в начале болезни папулу, которая быстро увеличивается в размерах и приобретает характерный вид (светлый центр в ярком окружении кольцевидной эритемы), тогда как внедрение лептоспир через кожу не сопровождается местными изменениями, и лептоспироз не дает хронических форм, что является почти постоянной особенностью ЛБ. При вторичном инфицировании место внедрения возбудителя сопровождается образованием пузырьковидного воспалительного очага, что позволяет думать о многоформной экссудативной эритеме, т.к. при ЛБ не отмечается волдырей и вовлечения ладоней и стоп. В случае сочетания нескольких очагов поражений с сыпью можно думать о волчаночном эритематозе, при котором чаще, чем типичные вторичные поражения у некоторых больных, встречается зудящая уртикарная сыпь. Эфемерные вторичные очаги могут напоминать Erytema marginatum, но, в отличие от ЛБ, она не расширяется.