Источником и резервуаром вируса в природе является преимущественно африканская многососковая крыса (Mastomys natalensis). Выделение вируса в очагах достигает 15-17%. Впервые вирус был выделен из культуры ткани этих грызунов в сентябре-октябре 1972 г. во время эпидемии в Сьерра Леоне. В дальнейшем роль этой крысы как резервуара вируса была подтверждена во время межэпидемического периода в северной Нигерии. Считают, что источником инфекции могут быть и другие виды грызунов: крыса (Rattus rattus) -зараженность в очагах достигает 5%; мышь (Mus minutoides) — зараженность до 4%.
Клинических проявлений болезни у крыс и мышей не наблюдается. Передача вируса от грызунов к человеку происходит различными путями: преимущественно респираторным и через предметы обихода, пищу или воду, загрязненную мочой грызунов, содержащей вирус. Контактный путь является наиболее частым при передаче вируса Ласса от человека к человеку. Лица, у которых развивается заболевание, при госпитализации могут дать начало внутрибольничному распространению инфекции В большинстве случаев установлены тесные контакты заболевших с больными. Распространению лихорадки Ласса в 1970 г. в Нигерии способствовал воздушно-капельный путь передачи. Передача вируса от человека к человеку может произойти и через загрязненные предметы, пищу, воду. Наличие вируса в зеве, а также развитие фарингита и кашля у многих больных объясняют воздушно-капельную передачу. Длительное выделение вируса с мочой обеспечивает механизм контактной передачи и посредством загрязнения пищи и воды. Считают, что больные, заразившиеся от людей, обычно менее заразительны, чем инфицировавшиеся от грызунов. Установлен очень высокий риск заражения лихорадкой Ласса при хирургических операциях и вскрытии трупов. Случаи заболевания лихорадкой Ласса в Африке наблюдаются практически ежегодно. Болеют люди всех возрастов. Выраженной сезонности не выявлено.