Полученные с наивысшим разрешением изображения того, как бактерия адаптируется и пытается выжить в ответ на взаимодействие с лекарствами хинолонового ряда (quinolone drugs), дают фармацевтам дополнительное оружие в битве против резистентности к действию антибиотиков.
Две молекулы антибактериального препарата моксифлоксацина (красный) удерживает нить ДНК(зеленая), связанная с ферментом топоизомеразой (синей). (Рисунок из Nature Structural and Molecular Biology, 2009. DOI:10.1038/nsmb.1604)
Исследователи из Королевского Колледжа Лондона и Университета Св. Георгия c помощью рентгеноструктурного анализа продемонстрировали, как хинолоны, представляющие собой вторую линию защиты организма против таких болезней как пневмония и менингит, взаимодействуют со своей молекулярной мишенью – ферментов топоизомеразой IV (topoisomerase IV).
Результаты рентгеноструктурного исследования позволили определить аминокислотные остатки, которые мутируют в резистентных бактериях, такая информация является очень важной для разработчиков лекарств.
Топоизомеразы способствуют расщеплению и объединению цепей ДНК в процессе жизнедеятельности организмов. Специфической мишенью хинолонов в опасных грам-положительных патогенах Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae является топоизомераза IV.
Ранее исследователи из Лондона определили, как эти лекарства перехватывают этот фермент в процессе расщепления ДНК. Две молекулы лекарства связывают разрезаемую нить ДНК с ферментом, «запирая» ее. Эти результаты привели к разработке нескольких альтернативных гипотез, предполагавших что комбинация четырех хинолоновых производных способствует образованию прочного комплекса, препятствуя дальнейшему размножению бактерии.
Если ранее структура комплекса лекарство-фермент была получена с разрешением 7 Å, новые эксперименты позволили увеличить качество изображения до разрешения в 4 Å и определить, как хинолоны проявляют свой антибиотический эффект, а также какие аминокислоты изменяются в месте связывания антибиотика с резистентной бактерией. Наиболее часто мутация заключается во введении объемных заместителей в связывающий активный центр.
Источник: Nature Structural and Molecular Biology, 2009. DOI:10.1038/nsmb.1604
